制備異喹啉化合物的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及制備異喹啉化合物和由此獲得的中間體化合物的方法。這樣的化合物可以用于制備能夠降低HIF羥化酶酶活性的化合物和組合物，從而提高缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)的穩(wěn)定性和/或活性。
【專利說明】制備異喹啉化合物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及制備異喹啉化合物和由此獲得的中間體化合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]已知異喹啉化合物能夠有效地治療和預(yù)防與HIF有關(guān)的病癥和紊亂，包括由缺血和/或缺氧造成的貧血和組織損傷(參見例如Robinson等人(2008)Gastroenterology 134 (I): 145 - 155 ;Rosenberger 等人(2008)NephroI DialTransplant23(ll):3472-3478)。具體地，此處所公開的化合物和方法可以用作或者用于制備抑制HIF羥化酶活性的異喹啉化合物，由此提高缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)的穩(wěn)定性和/或活性，其可以用于治療和預(yù)防與HIF有關(guān)的病癥和紊亂。
[0003]迄今為止，已經(jīng)公開了許多制備取代的異喹啉化合物的合成路線。在1966年，Caswell 等人(Heterocyclyl Cheml966, (3), 328-332)報道了優(yōu)選于高溫(105。C)在密封反應(yīng)容器中，經(jīng)由鄰苯二酰亞氨乙酸酯與鈉在甲醇中的Gabriel-Coleman重排反應(yīng)，以合成4-羥基-3-羰基甲氧基-1 (2H)-異喹啉及其6-和8-甲氧基取代的衍生物。這樣的方法確實提供了一種過量的區(qū)域異構(gòu)體，但取代度卻是通過取代基的電子性質(zhì)來支配的，而不是本領(lǐng)域技術(shù)人員的期望。
[0004]在1978 年,Suzuki 等人(Synthesisl978 (6)，461-462)報道了經(jīng)由 4-甲氧基羰基-1，3-噁唑(其由鄰苯二甲酸酐和異氰基乙酸甲酯來制備)的酸催化的開環(huán)和隨后分子內(nèi)的環(huán)化以合成4-羥基-3-碳甲氧基-1 (2H)-異喹啉。Suzuki等人還報道了合成硝基取代的4-羥基-3-甲酯基-1 (2H)-異喹啉，但是，其中公開的方法提供了 6-和7-硝基異喹啉化合物的混合物。
[0005]Weidmann等人(US專利N0.6093730)報道了如下不同的取代的異喹啉_3_酰胺的合成:色譜法分離由Caswell等人合成提供的4_羥基_3_甲酯基-1 (2H)-異喹啉異構(gòu)體，隨后水解所述甲酯，將相應(yīng)的酸活化成酸鹵化物，并且與甘氨酸甲酯縮合。
[0006]在US專利7629357和US專利7928120中已經(jīng)報道了制備取代的異喹啉化合物的其他方法。US專利7928120教導(dǎo)了如下取代的氰基異喹啉化合物的制備:由任選地取代的2-甲基苯甲酸酯經(jīng)由與鹵化試劑反應(yīng)以提供相應(yīng)的2-(鹵甲基)苯甲酸酯，隨后與N-保護的甘氨酸酯反應(yīng)，最終使用堿和任選的氧化劑進行環(huán)化/芳化。這樣的方法優(yōu)于上文所述文獻之處在于，所公開的方法僅僅提供了 5-、6-、7_或者8-取代的異喹啉化合物的單個異構(gòu)體。但是，僅僅提供了在異喹啉的1-位的鹵素和氰基取代基。US專利7629357公開了用于合成在不同的取代的異喹啉化合物(包括1-甲基異喹啉化合物)的1-位不同的取代基的方法。US專利7629357的1-甲基異喹啉化合物是如下來制備的:首先將相應(yīng)的1，4- 二羥基異喹啉化合物與氯氧化磷或者溴氧化磷反應(yīng)以提供1-氯或者1-溴異喹啉化合物，隨后使用三甲基環(huán)硼氧烷與四(三苯基膦)鈀或者過量的正丁基鋰和隨后的碘化甲烷進行甲基化。
[0007]發(fā)明概述[0008]本發(fā)明涉及大規(guī)模安全和有效地合成不同取代的異喹啉化合物以及由此獲得的中間體化合物的方法。具體地，本文公開的方法提供了期望的5-、6-、7_或者8-取代的異喹啉化合物作為單一區(qū)域異構(gòu)體，而無需色譜法分離，并且不使用試劑如氯氧化磷、溴氧化磷、正丁基鋰或者三甲基環(huán)硼氧烷，其在大規(guī)模使用時會是不安全的和/或昂貴的。
[0009]還提供了通過所述方法所獲得的新的中間體化合物。本文公開的化合物可以用作或者用于制備抑制HIF羥化酶活性的異喹啉化合物，由此提高缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)的穩(wěn)定性和/或活性。這樣的化合物能夠用于治療與缺血和缺氧有關(guān)的紊亂，和用于治療紅細胞生成素有關(guān)的紊亂，包括貧血等(參見例如US專利N0.7629357)。
[0010]在一個方面，本發(fā)明涉及一種制備式I的化合物或者其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體混合物的方法:
[0011]
【權(quán)利要求】
1.一種制備式I的化合物或者其立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物的方法，

2.制備式IA的化合物或者其立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物的方法:
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述反應(yīng)條件包括酸。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述酸是冰醋酸。
5.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述反應(yīng)在大于大約30°C的溫度進行。
6.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述反應(yīng)在大約50°C-大約60°C的溫度下進行。
7.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R11是C1-C4烷基。
8.制備式IV的化合物或者其立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物的方法:

9.制備式IVA的化合物或者其立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物的方法:

10.如權(quán)利要求8或9所述的方法，其中所述反應(yīng)條件包括式V的化合物。
11.如權(quán)利要求8或9所述的方法，其中所述反應(yīng)在惰性氣氛下進行。
12.如權(quán)利要求8或9所述的方法，其中所述反應(yīng)在氮氣氛下進行。
13.如權(quán)利要求8或9所述的方法，其中所述反應(yīng)條件是無水反應(yīng)條件。
14.如權(quán)利要求8或9所述的方法，其中所述反應(yīng)在大于約30°C的溫度進行。
15.如權(quán)利要求8或9所述的方法，其中所述反應(yīng)在大約100°C的溫度下進行。
16.如權(quán)利要求8或9所述的方法，其中R11和R12是C1-C4烷基。
17.如權(quán)利要求8或9所述的方法，其中R11和R12是甲基。
18.如權(quán)利要求8或9所述的方法，其中所述反應(yīng)條件包括式V的化合物，其中R12是C1-C4烷基；和其中所述反應(yīng)在大約100°c的溫度下進行。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，進一步地，其中所述反應(yīng)在氮氣氛下進行。
20.如權(quán)利要求8或9所述的方法，其中所述反應(yīng)條件進一步包括將式VII的化合物轉(zhuǎn)化成式IV的化合物；

21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述反應(yīng)條件包括胺。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述胺是嗎啉。
23.如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述反應(yīng)是在二氯甲烷中進行的。
24.如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述反應(yīng)在低于25°C的溫度下進行。
25.如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述反應(yīng)在約0°C-約10°C的溫度下進行。
26.如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述反應(yīng)條件包括嗎啉；和其中所述反應(yīng)在二氯甲烷和約0°C -約10°C的溫度下進行。
27.制備式VI的化合物或者其立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物的方法:
28.制備式VIA的化合物或者其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體混合物的方法:
29.如權(quán)利要求27或28所述的方法，其中所述反應(yīng)條件包括氫。
30.如權(quán)利要求27或28所述的方法，其中所述反應(yīng)條件包括堿。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述堿是碳酸鈉。
32.如權(quán)利要求27或28所述的方法，其中所述反應(yīng)條件包括乙酸乙酯。
33.如權(quán)利要求27或28所述的方法，其中所述反應(yīng)條件包括催化劑。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述催化劑是Pd/C。
35.如權(quán)利要求27或28所述的方法，其中所述反應(yīng)條件包括在壓力下的條件。
36.如權(quán)利要求27或28所述的方法，其中所述反應(yīng)條件包括在大約60psi壓力下的條件。
37.如權(quán)利要求27或28所述的方法，其中所述反應(yīng)條件包括氫、碳酸鈉、乙酸乙酯、Pd/C和在壓力下的條件。
38.如權(quán)利要求27或28所述的方法，其中所述反應(yīng)條件包括氫、碳酸鈉、乙酸乙酯、Pd/C和在大約60psi的壓力下的條件。
39.如權(quán)利要求27或28所述的方法，其中R12是C1-C4烷基。
40.如權(quán)利要求27或28所述的方法，其中R12是甲基。
41.制備式VI的化合物或者其立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物的方法:
42.制備式VIA的化合物或者其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體混合物的方法:
43.如權(quán)利要求41或42所述的方法，其中步驟a)和b)的反應(yīng)條件包括酸。
44.如權(quán)利要求41或42所述的方法，其中R11和R12是C1-C4烷基。
45.如權(quán)利要求41或42所述的方法，其中R11和R12是C1-C4烷基，且R3、R5和R6是氫。
46.如權(quán)利要求41或42所述的方法，其中R11和R12是C1-C4烷基，且R4、R5和R6是氫。
47.如權(quán)利要求41或42所述的方法，其中R11和R12是甲基。
48.制備式VIC的化合物或者其立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物的方法:
49.如權(quán)利要求48所述的方法，其進一步包括步驟: e)在足以產(chǎn)生式XC的化合物或者其立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物的反應(yīng)條件下，將式VIC的化合物與甘氨酸接觸:
50.如權(quán)利要求48或49所述的方法，其中R2是氫，且R4是苯氧基。
51.如權(quán)利要求48或49所述的方法，其中R2是氫，且R4是4-甲氧基苯氧基。
52.如權(quán)利要求48或49所述的方法，其中R2是氫，且R4是3，5-二氟苯氧基。
53.制備式VID的化合物或者其立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物的方法:
54.如權(quán)利要求53所述的方法，其進一步包括步驟: e)在足以產(chǎn)生式XD化合物或者其立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物的條件下，將式VID的化合物與甘氨酸接觸:
55.如權(quán)利要求53或54所述的方法，其中R2是氫，且R3是苯氧基。
56.如權(quán)利要求53或54所述的方法，其中R2是氫，且R3是4-甲氧基苯氧基。
57.如權(quán)利要求53或54所述的方法，其中R2是氫，且R3是3，5-二氟苯氧基。
58.如權(quán)利要求41、42、48或53任一項所述的方法，其中步驟a)的反應(yīng)條件包括酸。
59.如權(quán)利要求58所述的方法，其中所述酸是冰醋酸。
60.如權(quán)利要求41、42、48或53任一項所述的方法，其中步驟a)在大于大約30°C的溫度下進行。
61.如權(quán)利要求41、42、48或53任一項所述的方法，其中步驟a)在約50°C-約60°C的溫度下進行。
62.如權(quán)利要求41、42、48或53任一項所述的方法，其中步驟b)在大于大約30°C的溫度下進行。
63.如權(quán)利要求41、42、48或53任一項所述的方法，其中步驟b)在大約100°C的溫度下進行。
64.如權(quán)利要求41、42、48或53任一項所述的方法，其中所述方法包括步驟c)。
65.如權(quán)利要求64所述的方法，其中步驟c)的反應(yīng)條件包括胺。
66.如權(quán)利要求65所述的方法，其中所述胺是嗎啉。
67.如權(quán)利要求64所述的方法，其中步驟c)在二氯甲烷中進行。
68.如權(quán)利要求64所述的方法，其中步驟c)在低于大約25°C的溫度下進行。
69.如權(quán)利要求64所述的方法，其中步驟c)在約0°C-約10°C的溫度下進行。
70.如權(quán)利要求41、42、48或53任一項所述的方法，其中步驟d)的反應(yīng)條件包括氫。
71.如權(quán)利要求41、42、48或53任一項所述的方法，其中步驟d)的反應(yīng)條件包括堿。
72.如權(quán)利要求71所述的方法，其中所述堿是碳酸鈉。
73.如權(quán)利要求71所述的方法，其中步驟d)的反應(yīng)條件包括約0.5-約I摩爾當(dāng)量的碳酸鈉。
74.如權(quán)利要求41、42、48或53任一項所述的方法，其中步驟d)的反應(yīng)條件包括乙酸乙酯。
75.如權(quán)利要求41、42、48或53任一項所述的方法，其中步驟d)的反應(yīng)條件包括催化劑。
76.如權(quán)利要求75所述的方法，其中所述催化劑是Pd/C。
77.如權(quán)利要求1或41所述的方法，其中使用約1.1-約1.5摩爾當(dāng)量的式III的化合物。
78.如權(quán)利要求2或42所述的方法，其中使用約1.1-約1.5摩爾當(dāng)量的式III的化合物。
79.如權(quán)利要求48或53所述的方法，其中使用約1.1-約1.5摩爾當(dāng)量的式IIIA的化合物。
80.如權(quán)利要求8或41所述的方法，其中使用約2-約3摩爾當(dāng)量的式V的化合物。
81.如權(quán)利要求9或42所述的方法，其中使用約2-約3摩爾當(dāng)量的式V的化合物。
82.如權(quán)利要求48或53所述的方法，其中使用約2-約3摩爾當(dāng)量的式VA的化合物。
83.—種式VIII的化合物或者其鹽、酯、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物:
84.—種式VIIIA的化合物或者其鹽、酯、立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體混合物:
85.如權(quán)利要求83或84所述的化合物，其中R2是未取代的烷基。
86.如權(quán)利要求83或84所述的化合物，其中R5和R6是氫。
87.如權(quán)利要求83或84所述的化合物，其中:R2選自未取代的或者用獨立地選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中一種或多種取代基取代的燒基；和R5和R6是氫。
88.如權(quán)利要求83或84所述的化合物，其中R7是-N(Rn)(Rn)，且R11是C1-C4烷基。
89.如權(quán)利要求83或84所述的化合物，其中R7是-OC(O) R12，且R12是C1-C4烷基。
90.如權(quán)利要求83或84所述的化合物，其中: R2是未取代的或者用獨立地選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中一種或多種取代基取代的燒基； R3和R4獨立地選自氣、燒基、取代的燒基、環(huán)燒基、取代的環(huán)燒基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、鹵素、羥基、氰基、-S(O)n-N(R8)-R8其中η是O、I 或 2、-NR8C (O) NR8R8、-X1R8 其中 X1 是氧、-S (O)η-或-NR9-其中 η 是 O、I 或 2，或者 R3、R4與側(cè)接于其上的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基； R5和R6是氫； R7 是-N(Rn) (Rn)； 每個R8獨立地選自氧、燒基、取代的燒基、芳基、取代的芳基、環(huán)燒基、取代的環(huán)燒基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，條件是當(dāng)X1是-SO-或-SO2-時，則R8不是氫； R9選自氫、烷基和芳基；和 每個R11獨立地選自C1-C4烷基或芳基。
91.如權(quán)利要求83或84所述的化合物，其中: R2是未取代的或者用獨立地選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中一種或多種取代基取代的燒基； R3和R4獨立地選自氣、燒基、取代的燒基、環(huán)燒基、取代的環(huán)燒基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、鹵素、羥基、氰基、-S(O)n-N(R8)-R8其中η是O、I 或 2、-NR8C (O) NR8R8、-X1R8 其中 X1 是氧、-S (O)η-或-NR9-其中 η 是 O、I 或 2，或者 R3、R4與側(cè)接于其上的碳原子·一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基； R5和R6是氫；
R7 是-OC (O) R12 ； 每個R8獨立地選自氧、燒基、取代的燒基、芳基、取代的芳基、環(huán)燒基、取代的環(huán)燒基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，條件是當(dāng)X1是-SO-或-SO2-時，則R8不是氫； R9選自氫、烷基和芳基；和 每個R12獨立地選自烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基。
92.一種化合物，其是4-羥基-7-苯氧基異喹啉-3-甲酸甲酯(3a):
93.一種化合物，其是4-羥基-1-甲基-7-苯氧基異喹啉-3-甲酸甲酯(3e):
【文檔編號】C07D217/26GK103435546SQ201310302822
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年7月15日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月16日
【發(fā)明者】邁克爾·道格拉斯·湯普森, 樸貞玟, 邁克爾·P·阿倫德 申請人:菲布羅根有限公司