專利名稱：一種奧扎格雷鈉的化合物、其制備方法及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體講，一種奧扎格雷鈉的化合物、其制備方法及其藥物組合物。
背景技術(shù)：
奧扎格雷鈉(sodium ozagrel)為血栓素合成酶抑制劑,能抑制TXA2生成,具有抗血小板聚集和擴張血管作用，能抑制腦血栓形成和腦血管痙攣，改善腦血栓急性期的運動障礙，臨床上廣泛應用于治療腦缺血急性期的循環(huán)障礙及改善腦缺血時能量代謝異常，具有安全性高、價格低廉的特點。奧扎格雷鈉是特異性血栓素A2合成酶抑制劑，經(jīng)過多年的臨床應用證實，是治療急性血栓性腦梗塞和腦梗塞所伴隨的運動障礙的特效藥，2003年就已經(jīng)達到腦血管病用藥量的5%，還在不斷的增長。奧扎格雷鈉注射液液在臨床上被廣泛用于腦血栓的預防和治療，對冠心病、心絞痛等心血管病也有一定的治療作用。
隨著社會老齡化的加劇，心腦血管病發(fā)病率逐年上升，已成為嚴重影響人類生命健康的重要疾患，奧扎格雷鈉在治療心腦血管病方面具有明顯療效，而且安全性高，價格低廉MTv o
專利申請201210358066.9公開了一種供注射用的奧扎格雷鈉藥物組合物，該奧扎格雷鈉注射液由奧扎格雷鈉、甘露醇、無水碳酸鈉組成，每支含有奧扎格雷鈉20-80mg，甘露醇80 20mg,無水碳酸鈉5 15mg。
專利申請201110343023.9公開了一種奧扎格雷鈉化合物，該化合物的制備使用三乙胺-乙腈和水作為溶劑，經(jīng)升溫后、保溫、降溫制備得到；并公開了該化合物的在光照條件下的穩(wěn)定性試驗。該專利制備得到的奧扎格雷化合物晶體在光照條件下較穩(wěn)定，但其在聞溫、聞濕等條件下的穩(wěn)定性未知。
專利申請201110248986.0“一種更為穩(wěn)定的奧扎格雷鈉化合物及其藥物組合物”，公開了將粗品奧扎格雷鈉用乙酸乙酯:甲醇=1: I為溶劑重結(jié)晶I 3次，同時用活性炭脫色得白色結(jié)晶。該奧扎格雷鈉的純度和穩(wěn)定性得到了一定的提高。
奧扎格雷鈉的注射制劑有水針劑和凍干粉針劑，由于奧扎格雷鈉在水溶液中不穩(wěn)定，為了進一步提高奧扎格雷鈉注射制劑的穩(wěn)定性，特提出本發(fā)明。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的首要發(fā)·明目的在于提供一種奧扎格雷鈉化合物。
本發(fā)明的第二發(fā)明目的在于提供該奧扎格雷鈉化合物的制備方法。
本發(fā)明的第三發(fā)明目的在于提供該奧扎格雷鈉化合物的藥物組合物。
本發(fā)明的第四發(fā)明目的在于提供該奧扎格雷鈉化合物的藥物組合物的制備方法。
為了完成本發(fā)明的發(fā)明目的，采用的技術(shù)方案為:
一種奧扎格雷鈉化合物，該奧扎格雷鈉化合物使用Cu-K a射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如

圖1所示，其結(jié)構(gòu)式如式I所示:
權(quán)利要求
1.一種奧扎格雷鈉化合物，其特征在于，所述的奧扎格雷鈉化合物使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，其結(jié)構(gòu)式如式I所示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧扎格雷鈉化合物，其特征在于，所述的奧扎格雷鈉化合物的主粒度為150 250 u m,分布寬度為100 350 y m ;優(yōu)選主粒度為180 240 u m,分布寬度為120 280 u m。
3.—種如權(quán)利要求1所述的奧扎格雷鈉化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)配制25 30°C的奧扎格雷鈉粗品的飽和水溶液； (2)在頻率為15 25KHz、輸出功率為30 100W的聲場下，邊攪拌邊加入5°C 10°C的異丙醇和乙醚的混合有機溶液； (3)混合溶劑加完后停止聲場，降溫至0°C 5°C，靜置養(yǎng)晶I 5小時； (4)收集，用無水乙醇洗滌，真空干燥后2 6小時，得到奧扎格雷鈉化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中，加入的異丙醇和乙醚的混合有機溶液的體積與奧扎格雷鈉的飽和水溶液的體積比為2 5:1，優(yōu)選3 4:1。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中，所述的異丙醇和乙醚的體積比為I 3:1，優(yōu)選1.5 2.5:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中，所述的異丙醇和乙醚的加入速度為12 24ml/分鐘。
7.—種如權(quán)利要求1所述的奧扎格雷鈉化合物的藥物組合物，其特征在于，所述的組合物中含有奧扎格雷鈉化合物10重量份，氯化鈉0.1 2重量份，以及賦形劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、抗氧化劑、pH值調(diào)節(jié)劑中的至少一種0.01 20重量份。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物的劑型為凍干粉針劑、小容量注射劑或大容量注射劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述的凍干粉針劑的組成為:奧扎格雷鈉化合物10重量份，氯化鈉0.1 I重量份，山梨醇0.1 10重量份；所述小容量注射劑的組成為:奧扎格雷鈉化合物10重量份，氯化鈉0.1 I重量份，山梨醇0.1 2重量份，乙二胺四乙酸二鈉0.1 I重量份；所述大容量注射劑的組成為:奧扎格雷鈉化合物80重量份,氯化鈉0.9重量份，山梨醇I 10重量份，乙二胺四乙酸二鈉0.1 I重量份。
10.一種如權(quán)利要求7所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)配制25 30°C的奧扎格雷鈉粗品的飽和水溶液； (2)在頻率為15 25KHz、輸出功率為30 100W的聲場下，邊攪拌邊加入5°C 10°C的異丙醇和乙醚的混合有機溶液；加入速度為12 24ml/分鐘；加入的異丙醇和乙醚的混合有機溶液的體積與奧扎格雷鈉的飽和水溶液的體積比為3 4:1 ;異丙醇和乙醚的體積比為1.5 2.5:1 ; (3)混合溶劑加完后停止聲場，降溫至0°C 5°C，靜置養(yǎng)晶I 5小時；(4)收集，用無水乙醇洗滌，真空干燥后2 6小時，得到奧扎格雷鈉化合物； (5)制備奧扎格雷鈉化合物的制劑: 所述的制劑為凍干粉針劑時: Ca)配液:按比例將步驟(4)得到的奧扎格雷鈉化合物和氯化鈉加入到注射用水中，然后在上述溶液中按比例加入山梨醇，加注射用水至全量的80%，攪拌溶解，調(diào)節(jié)pH值為.6.0 6.5，加入質(zhì)量百分比為0.01%的藥用活性炭，吸附30分鐘，過濾脫炭，0.22um微孔濾膜過濾，補加滅菌注射用水至全量； (b)冷凍干燥:將步驟(I)得到的濾液冷凍干燥，在無菌條件下壓蓋、鋁封，即得； 冷凍干燥分為預凍、升華和干燥； 預凍:將擱板溫度以2.0 2.50C /min的速度降至降至-15 _10°C，停止降溫，保溫2小時，再以1.5 2.0°C /min的速度降溫至-55 -50°C ； 升華:抽真空至15Pa，以3 3.5°C /min的速度升至-10 _5°C，保溫2小時；再以I 1.50C /min的速度升至15 20°C保持2 3小時； 干燥:以0.5 1°C /min的速度升至40°C，干燥2小時； 所述的制劑為小容量注射劑或大容量注射劑時: (a)按比例將步驟(4)得到的奧扎格雷鈉化合物、氯化鈉、山梨醇、乙二胺四乙酸二鈉加入到注射用水中，調(diào)節(jié)pH值為6.0 6.5，加入質(zhì)量百分比為0.01%的藥用活性炭，吸附30分鐘，過濾脫炭，補加滅菌注射用水至全量； (b)以0.22 微孔濾膜精濾，分裝； (c)滅菌，封口 ，包裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種奧扎格雷鈉化合物及其制備方法，本發(fā)明的奧扎格雷鈉化合物的結(jié)構(gòu)式如式I所示；本發(fā)明還涉及這種奧扎格雷鈉化合物的藥物組合物及該藥物組合物的制備方法，藥物組合物的劑型包括凍干粉針劑、小容量注射劑或大容量注射劑。本發(fā)明的奧扎格雷鈉化合物純度高，其制劑穩(wěn)定性能良好，適合臨床應用。
文檔編號C07D233/56GK103232395SQ201310161009
公開日2013年8月7日 申請日期2013年5月3日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月3日
發(fā)明者梁宏平 申請人:四川省惠達藥業(yè)有限公司