一種阿奇沙坦關(guān)鍵中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種由1-[(2′-氰基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪哇-7-羧酸烷基酯制備1-[[2′-(2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸烷烴酯的制備方法。該制備方法縮短反應(yīng)周期，避免高毒性試劑，簡化后處理操作。是一種大規(guī)模、高效率、低成本得到阿奇沙坦關(guān)鍵中間體的制備方法。
【專利說明】一種阿奇沙坦關(guān)鍵中間體的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種阿奇沙坦關(guān)鍵中間體的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]阿奇沙坦，化學(xué)名為2-乙氧基-1-[ [2 ' - (4, 5~ 二氧_5-氧代_1，2,4-惡_.唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸。為日本武田制藥新近開發(fā)的最新一代抗高血壓新藥，可劑量依賴性降低24小時平均收縮壓，有研究表明阿奇沙坦SOmg降血壓療效優(yōu)于奧美沙坦40mg。
[0003]本專利所述阿奇沙坦關(guān)鍵中間體1_[C -(2，5_ 二氫-5-氧代-1，2，4_噁二唑-3-基)[1，1' -聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸烷烴酯(化合物III),其經(jīng)過簡單的酯水解就可得到阿奇沙坦產(chǎn)品。文獻(xiàn)Chinese Journal ofPharmaceuticals 2010,41 (12)公開了一種 1_[(2'-氛基[1，1'-聯(lián)苯基]_4_ 基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪哇-7-羧酸甲酯制備如式III所示1-[[2' -(2，5_ 二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，I'-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的方法，該制備方法后處理復(fù)雜，各步所得中間體純度低，工藝不宜重現(xiàn)，反應(yīng)步驟長，總收率低，且需要用到劇毒品氯甲酸乙酯，環(huán)保壓力大。Chinese.Journal of Medicinalchemistry Vol.21N0.4p.331Aug.2011Suml02 及專利 CN201210254405.9 報告了另兩種阿奇沙坦制備方法，但兩種方法均步驟長，總收率低，工藝不易重現(xiàn)，且均需要用到劇毒品氯甲酸乙酯，環(huán)保壓力大。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明旨在解決上述現(xiàn)有技術(shù)缺陷，提供了一種新的阿奇沙坦關(guān)鍵中間體的制備方法。如下所示的反應(yīng)路線，步驟①、②的反應(yīng)及后處理簡單，所得產(chǎn)品HPLC純度>95%。所得產(chǎn)物按照已知公開的技術(shù)，經(jīng)一步簡單的酯水解，就能得到阿奇沙坦產(chǎn)品。
[0005]本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下:
[0006]①在乙醇溶劑中，化合物I反應(yīng)得到中間體II。
[0007]

【權(quán)利要求】
1.一種由如式I所示1-[(2'-氰基[1，廣-聯(lián)苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪哇-7-羧酸烷基酯制備如式III所示1-[[2' -(2，5_ 二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，I'-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸烷烴酯的制備方法
其中R為1-4個碳的烷烴基，制備方法包含下述步驟: ①在乙醇溶劑中，化合物I反應(yīng)得到中間體II。
②在催化劑存在下，化合物II反應(yīng)得到化合物IV。
2.如權(quán)利要求1所述的阿奇沙坦關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于:步驟①的后處理方法為:抽濾，濾餅用鹽酸攪拌，抽濾，濾液中加入醇類溶劑，用堿液調(diào)PH，抽濾，得到高純度的式II所示結(jié)構(gòu)產(chǎn)品。
3.如權(quán)利要求1所述的阿奇沙坦關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于:步驟②的催化劑為I，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0] 十一碳-7-烯(DBU)和N，N'-羰基二咪唑(CDI)。
4.如權(quán)利要求1所述的阿奇沙坦關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于:步驟②的反應(yīng)溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、丁酮等與水不互溶溶劑。
5.如權(quán)利要求1所述的阿奇沙坦關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于:步驟②的反應(yīng)溫度為-5~40°C。
6.如權(quán)利要求2所述的后處理方法，其特征在于:所用鹽酸濃度為1%~10%。攪拌時間為0.5~3h。
7.如權(quán)利要求2所述的后處理方法，其特征在于:所用醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇。
8.如權(quán)利要求2所述的后處理方法，其特征在于:醇類溶劑與鹽酸的體積比為:I: 0.3 ~1: 3。
9.如權(quán)利要求2所述的后處理方法，其特征在于:所用堿液為鈉或鉀的無機(jī)堿，優(yōu)選NaOH 溶液，調(diào) PH > 7。
10.如權(quán)利要求3所述的阿奇沙坦關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于:步驟②的催化劑 DBU與式II的摩爾比為:1:1~1: 6。
11.如權(quán)利要求3所述的阿奇沙坦關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于:步驟②的催化劑CDI與式II的摩 爾比為:1:1~1: 4。
【文檔編號】C07D413/10GK104072490SQ201310103268
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2013年3月28日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月28日
【發(fā)明者】秦引林, 伍賢志 申請人:江蘇柯菲平醫(yī)藥有限公司