專利名稱：甲基巰基噻二唑的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及甲基巰基噻二唑的制備工藝。
背景技術(shù)：
甲基巰基噻二唑是生產(chǎn)頭孢唑啉、頭孢卡奈、頭孢西酮、唑酮頭孢菌素、頭孢帕羅、頭孢菌素BL-S339，呋芐唑頭孢菌素等醫(yī)藥的重要中間體，甲基巰基噻二唑?yàn)榈S色粉末，由于該類藥物具有抗菌廣譜、吸收好、副作用小，尤其適于口服吸收等特點(diǎn)，因此在臨床上
被廣泛使用。其結(jié)構(gòu)如下:
權(quán)利要求
1.一種甲基巰基噻二唑的制備工藝，以乙酸乙酯為原料，乙酸乙酯經(jīng)肼化、加成、環(huán)合反應(yīng)來(lái)制備甲基巰基噻二唑，其特征在于乙酸乙酯與與水合肼反應(yīng)過(guò)程中不使用反應(yīng)溶齊U，同時(shí)提高乙酸乙酯與水合肼的肼化溫度至104-110°C，得到乙酰肼溶液；乙酰肼溶液的加成反應(yīng)中，使用液氨的甲醇溶液代替氫氧化鉀的甲醇溶液；乙酰肼與氨和二硫化碳的加成反應(yīng)中，先將二硫化碳加入到乙酰肼溶液中，然后再加入液氨的甲醇溶液，本發(fā)明方法的具體工藝步驟如下: (1)肼化反應(yīng):向密閉反應(yīng)釜加入乙酸乙酯和水合肼，開(kāi)動(dòng)攪拌，待溫度恒定后，在一小時(shí)內(nèi)緩慢升溫至104-110°C，恒溫2.1小時(shí)，降溫后得到粘狀乙酰肼溶液； (2)加成反應(yīng):攪拌條件下，將乙酰肼溶液降溫至10°C時(shí)，將二硫化碳溶液快速滴加入乙酰肼中，當(dāng)反應(yīng)溫度上升至25°C時(shí)，開(kāi)始滴加液氨的甲醇溶液，保持反應(yīng)溫度在24.5-35.5°C之間，當(dāng)析出淡黃色氨鹽結(jié)晶后減慢滴加速度，保持反應(yīng)物呈黃色，隨時(shí)檢測(cè)反應(yīng)物的PH值，待PH達(dá)到7.5呈弱堿性后，即為反應(yīng)終點(diǎn)，停止滴加液氨的甲醇溶液，繼續(xù)攪拌至溫度下降至0°C后，放料抽濾甩干得到N-乙酰肼基二硫代甲酸銨； (3)環(huán)合反應(yīng):向反應(yīng)釜中加入濃硫酸，并控制反應(yīng)釜內(nèi)溫度在15°C_17°C之間，將加成反應(yīng)得到的N-乙酰肼基二硫代甲酸銨均勻撒入反應(yīng)釜中，N-乙酰肼基二硫代甲酸銨與濃硫酸的摩爾質(zhì)量比為1: 3，，控制反應(yīng)溫度在24.5-26.5 之間，加完氨鹽后，反應(yīng)繼續(xù)攪拌2.1小時(shí)，得到粘狀白的環(huán)合液； (4)環(huán)合液的處理:向環(huán)合液中滴加冰塊，使環(huán)合液中的硫酸濃度稀釋至30%，再加水稀釋至20%左右，通過(guò)離心機(jī)甩干洗滌，得到的噻二唑?yàn)V餅再進(jìn)行低溫真空干燥，溫度為80°C，壓力控制在0.085-0.095MPa之間，從而得到噻二唑粗品； (5)精制:將噻二唑粗品經(jīng)常規(guī)純化，真空干燥后，得到甲基巰基噻二唑成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的 甲基巰基噻二唑的制備工藝，其特征在于肼化反應(yīng)中乙酸乙酯與水合肼的摩爾質(zhì)量比為1: 1-1.3: I。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲基巰基噻二唑的制備工藝，其特征在于加成反應(yīng)中二硫化碳與乙酰肼的摩爾質(zhì)量比1.2: 1-1.4: I。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲基巰基噻二唑的制備工藝，其特征在于加成反應(yīng)溫度優(yōu)選為26-32°C之間。
全文摘要
甲基巰基噻二唑的制備工藝，涉及醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，本工藝以乙酸乙酯為原料，乙酸乙酯經(jīng)肼化、加成、環(huán)合反應(yīng)來(lái)制備甲基巰基噻二唑，乙酸乙酯與與水合肼反應(yīng)過(guò)程中不使用反應(yīng)溶劑，同時(shí)提高乙酸乙酯與水合肼的肼化溫度至104-110℃，得到乙酰肼溶液；乙酰肼溶液的加成反應(yīng)中，使用液氨的甲醇溶液代替氫氧化鉀的甲醇溶液；乙酰肼與氨和二硫化碳的加成反應(yīng)中，先將二硫化碳加入到乙酰肼溶液中，然后再加入液氨的甲醇溶液。本發(fā)明工藝大大提高了肼化反應(yīng)速度，提高了肼化反應(yīng)轉(zhuǎn)換率，省時(shí)節(jié)能，同時(shí)降低了甲基巰基噻二唑的生產(chǎn)成本，提高了加成反應(yīng)的收率。
文檔編號(hào)C07D285/125GK103145645SQ20131008541
公開(kāi)日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2013年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月18日
發(fā)明者陸宏慶 申請(qǐng)人:陸宏慶