一種利拉魯肽的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及多肽合成領(lǐng)域，特別涉及一種利拉魯肽的合成方法。該方法通過依次將第三多肽片段、第二多肽片段、第一多肽片段與第四多肽片段-樹脂偶聯(lián)，得到肽樹脂，經(jīng)側(cè)鏈修飾、裂解、純化、凍干，即得。本發(fā)明提供的利拉魯肽的合成方法可提高粗肽的純度和收率，有利于純化，同時(shí)提高了產(chǎn)品的收率，縮短了合成時(shí)間，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種利拉魯肽的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及多肽合成領(lǐng)域，特別涉及一種利拉魯肽的合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 隨著生活水平的提高和生活方式的改變，近年來，我國糖尿病的發(fā)病率有逐年增 加的趨勢(shì)。糖尿病是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因 素等各種致病因子作用于機(jī)體，導(dǎo)致胰島功能減退、胰島素抵抗等，繼而引發(fā)體內(nèi)糖、蛋白 質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合征，臨床上以高血糖為主要特點(diǎn)，典型病例可 出現(xiàn)多尿、多飲、多食、消瘦等表現(xiàn)，即"三多一少"癥狀，一旦控制不好會(huì)引發(fā)并發(fā)癥，導(dǎo)致 腎、眼、足等部位的衰竭病變，且無法治愈。糖尿病分為妊娠期糖尿病、特異性糖尿病、I型 糖尿病和II型糖尿病。其中，II型糖尿病又名非胰島素依賴型糖尿病，特點(diǎn)是人體自身能 夠產(chǎn)生胰島素，但細(xì)胞無法對(duì)其作出反應(yīng)，使胰島素的效果大打折扣。
[0003] II型糖尿病主要通過口服或皮下注射降糖藥治療。針對(duì)II型糖尿病的降糖藥 種類很多，包括二甲雙胍、磺脲類藥物和胰高血糖樣肽-1 (GLP-1)的受體激動(dòng)素等，GLP-1 的受體激動(dòng)素是近年來研究的熱點(diǎn)。其中，利拉魯肽（liraglutide)是GLP-1的受體激 動(dòng)素之一，2010年1月25日，美國FDA批準(zhǔn)由丹麥諾和諾德公司研發(fā)的利拉魯肽(商品名 為Victoza)注射劑在美國上市，2011年3月4日，利拉魯肽獲得SFDA批準(zhǔn)上市。利拉 魯肽的化學(xué)表述為 Arg34Lys26-[N_ ε -( γ-Glu-(N-hexadecanoyl)) ]-GLP-l7_37,分子式為 C172H265N43051，相對(duì)分子質(zhì)量3751. 2, CAS登記號(hào)為204656-20-2,分子式如式I所示，與天然 GLP-1相比，藥效相當(dāng)且作用時(shí)間更長。
[0004]
[0005] 式 I

【權(quán)利要求】
1. 一種利拉魯肽的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： 獲得第四多肽片段-樹脂、如SEQ ID NO. 1所示的第一多肽片段、如SEQ ID NO. 2所示 的第二多肽片段和如SEQ ID NO. 3所示的第三多肽片段； 依次將所述第三多肽片段、所述第二多肽片段、所述第一多肽片段與所述第四多肽片 段-樹脂偶聯(lián)，得到肽樹脂，經(jīng)側(cè)鏈修飾、裂解、純化、凍干，即得； 所述第四多肽片段的序列如SEQ ID NO. 4所示； 所述肽的序列如SEQ ID NO. 5所示。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述樹脂為王樹脂或2-CTC樹脂。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述側(cè)鏈修飾具體為：脫除所述肽樹 脂中Lys的側(cè)鏈保護(hù)基團(tuán)，與Glu、棕櫚酰氯偶聯(lián)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述裂解的試劑為TFA、Anisole、 Thioanisole和EDT的混合液。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述TFA、所述Anisole、所述 Thioanisole與所述EDT的體積比為90 : 5 : 3 : 2。
【文檔編號(hào)】C07K1/04GK104045705SQ201310078238
【公開日】2014年9月17日 申請(qǐng)日期:2013年3月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月12日
【發(fā)明者】陳友金, 潘俊鋒, 覃亮政, 馬亞平, 袁建成 申請(qǐng)人:深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司