專利名稱：阿塞那平馬來(lái)酸鹽的合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及阿塞那平馬來(lái)酸鹽的合成工藝，還涉及其中間體的合成與應(yīng)用，屬醫(yī)藥，化工技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
阿塞那平馬來(lái)酸鹽可以作為治療精神病的一線藥物，而且是首個(gè)被同時(shí)批準(zhǔn)用于治療成年患者精神分裂癥，以及伴或不伴精神分裂癥狀的躁狂型或混合型I型雙相情感障礙成年患者的緊急治療的抗精神病藥物。因此，該藥將具有廣闊的應(yīng)用前景和良好的臨床療效，目前專利US4145434描述了阿塞那平的一般制備方法，其最后幾步的路線如下:
權(quán)利要求
1.所述的以4-甲氧基-芐基替代氮上空間效應(yīng)小的甲基，經(jīng)鎂屑在甲醇/甲苯體系還原，利用4-甲氧基-芐基較大的空間位阻效應(yīng)，有效地抑制順式異構(gòu)體的生成，促進(jìn)所需反式構(gòu)型的生成，使反式中間體與順式中間體比例提高到了近10: 1，還原后不用純化直接用三氟乙酸脫掉4-甲氧基-芐基，乙醇結(jié)晶純化得到單一反式產(chǎn)物，單一反式構(gòu)型的產(chǎn)物再用硫酸二甲酯甲基化即得到阿塞那平關(guān)鍵中間體(III)，中間體III再經(jīng)常規(guī)還原，成鹽即得到阿塞那平馬來(lái)酸鹽(Org5222)的合成工藝。
2.所述的阿塞那平馬來(lái)酸鹽的合成工藝，由自己合成的中間體(a)還原得中間體(bll)和(bill)所用還原試劑包含但不限于鎂屑，溶劑包含但不限于甲醇，乙醇，甲苯，苯等，首選甲醇和甲苯，反應(yīng)溫度不限于零下78度到25度，首選25度，時(shí)間不限于0.5小時(shí)到48小時(shí)，首選24小時(shí)。
3.所述的阿塞那平馬來(lái)酸鹽的合成工藝，由中間體(bll)和(bill)混合物脫保護(hù)得中間體(C)，溶劑包含但不限于四氫呋喃，二氧六環(huán)，二氯甲烷等，脫保護(hù)試劑不限于三氟乙酸，氫溴酸，首選三氟乙酸，反應(yīng)溫度不限于25度到120度，時(shí)間不限于半小時(shí)到48小時(shí)，結(jié)晶純化溶劑包含但不限于乙醇，甲醇，乙二醇二甲醚等，首選乙醇，用量為每克20毫升。
4.所述的阿塞那平馬來(lái)酸鹽的合成工藝，由中間體(bill)甲基化合成關(guān)鍵中間體(III)拔氫所用堿包括但不限于碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫化鈉，叔丁醇鉀等，首選叔丁醇鉀，配比為1.2倍量，試劑包括但不限于DMF，DMA，NMP等，首選DMF，反應(yīng)溫度不限于25度到80度，首選25度，時(shí)間24小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明針對(duì)以往文獻(xiàn)對(duì)阿塞那平馬來(lái)酸鹽的合成工藝中，還原后反式中間體與順式比例過(guò)低的不足，發(fā)明了所述的以4-甲氧基-芐基替代氮上空間效應(yīng)小的甲基，經(jīng)鎂屑在甲醇/甲苯體系還原，利用4-甲氧基-芐基較大的空間位阻效應(yīng)，有效地抑制順式異構(gòu)體的生成，促進(jìn)所需反式構(gòu)型的生成，使反式中間體與順式中間體比例提高到了近10∶1，還原后不用純化直接用三氟乙酸脫掉4-甲氧基-芐基，乙醇結(jié)晶純化得到單一反式產(chǎn)物，單一反式構(gòu)型的產(chǎn)物再用硫酸二甲酯甲基化即得到阿塞那平關(guān)鍵中間體(III)，中間體III再經(jīng)常規(guī)還原，成鹽即得到產(chǎn)物的阿塞那平馬來(lái)酸鹽的合成工藝。
文檔編號(hào)C07D491/044GK103113379SQ201310077529
公開日2013年5月22日 申請(qǐng)日期2013年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月12日
發(fā)明者張福治, 李春雷, 丁炬平, 張仁延, 余強(qiáng) 申請(qǐng)人:盛世泰科生物醫(yī)藥技術(shù)(蘇州)有限公司