專利名稱：一種他司美瓊的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體而言，涉及一種他司美瓊的制備方法，該方法采用(IR，2R)-2-(2，3-二氫苯并呋喃-4-基)環(huán)丙甲酰胺、還原劑和丙酸通過一步法制備他司美瓊。
背景技術(shù)：
由以下式I表示的他司美瓊是一種新型口服褪黑激素受體激動劑，由美國馬里蘭州萬達制藥公司研制，可同時改善突然提前睡眠時間者睡眠潛伏期和睡眠保持情況，有潛力治療日夜節(jié)律睡眠障礙患者短暫性失眠。
權(quán)利要求
1.一種制備他司美瓊的方法，所述方法包括: 將溶劑、還原劑和起始反應(yīng)物(IR，2R)-2-(2, 3- 二氫苯并呋喃-4-基)環(huán)丙甲酰胺加入反應(yīng)器中，攪拌下加熱至回流狀態(tài)，然后向反應(yīng)液中緩慢滴加丙酸，滴加完畢，保持反應(yīng)溫度為恒定繼續(xù)反應(yīng)一定時間后，降溫至室溫停止反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備他司美瓊的方法，其特征在于，反應(yīng)停止后，將所得混合物倒入冰水中，調(diào)節(jié)pH值至酸性，靜置分層，有機相經(jīng)洗滌、干燥、過濾、脫溶，即可得到他司美瓊粗品。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備他司美瓊的方法，其特征在于，所得的他司美瓊粗品可選擇性地經(jīng)過或不經(jīng)過常規(guī)后處理后得到高純度的他司美瓊； 所述常規(guī)后處理包括，但不限于:將粗品用甲基叔丁基醚/正己烷混合溶劑進行重結(jié)晶或經(jīng)過層析硅膠色譜柱以甲基叔丁基醚/正己烷混合溶液淋洗，取淋洗液中段，脫溶劑得到高純度的他司美瓊。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備他司美瓊的方法，其特征在于，起始反應(yīng)物式3表示的(IR，2R) -2- (2，3- 二氫苯并呋喃-4-基)環(huán)丙甲酰胺與還原劑的摩爾比為1: 2 1: 9，優(yōu)選為1:3 1:7，更優(yōu)選為1:4.5 1:6.5。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備他司美瓊的方法，其特征在于，所述還原劑與丙酸的摩爾比為1:1.8 1:5，優(yōu)選為1:3 1:4.5，更優(yōu)選為1:3 1:3.5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備他司美瓊的方法，其特征在于，丙酸滴加完畢后的反應(yīng)溫度控制在35°C 至100°C，反應(yīng)時間為2 12小時；優(yōu)選反應(yīng)溫度為35至85°C，反應(yīng)時間為3^10小時；更優(yōu)選反應(yīng)溫度為44至75°C，反應(yīng)時間為Γ7小時。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備他司美瓊的方法，其特征在于，所述還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰、硼烷中的一種或多種，優(yōu)選為硼氫化鈉或硼氫化鉀。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備他司美瓊的方法，其特征在于，所述溶劑為選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二氧六環(huán)和N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)中的一種或多種，優(yōu)選為二氯甲烷、四氫呋喃或乙二醇二甲醚。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備他司美瓊的方法，其特征在于，所述丙酸的滴加速度一般可以控制在4小時至24小時內(nèi)，優(yōu)選為8小時至16小時內(nèi)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種他司美瓊的制備方法，該方法采用(1R,2R)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)環(huán)丙甲酰胺、還原劑和丙酸通過一步法制備他司美瓊。通過所述方法制備的他司美瓊純度高，并且由于本發(fā)明的制備方法為一步法，經(jīng)濟高效，有利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D307/79GK103087019SQ20131005102
公開日2013年5月8日 申請日期2013年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月6日
發(fā)明者劉永志, 張宏川, 劉瑾 申請人:濟南志合醫(yī)藥科技有限公司