用于制備y氨基酸的方法和用于所述方法的中間體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及制備由式（1)所示的Y氨基酸及其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物和前體藥物，并且涉及用于制備它們的中間體。(式1)燒基、稀基、塊基和環(huán)燒基，它們各自可以任選地被取代；并且*表示手性中心。特別是，本發(fā)明提供了一種（S)-普瑞巴林的有效合成方法，其適于以工業(yè)規(guī)模進行。
【專利說明】用于制備Y氨基酸的方法和用于所述方法的中間體

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及Y氨基酸及其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物和前體藥物的制備。
[0002] 具體而言，本發(fā)明涉及Y氨基酸的（S)-和（R)-對映異構(gòu)體的制備。特別是，本 發(fā)明涉及制備（S)-普瑞巴林（(S)-pregabalin)及其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物和前體藥 物。本發(fā)明還涉及用于所述制備的中間體、用于它們的合成的方法、以及它們用于制備Y 氨基酸的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0003] (S)-普瑞巴林是一種抗驚厥藥物，還表明其可以用于成人廣泛性焦慮性障礙 (generalised anxiety disorder, GAD)的治療，以及成人周圍和中樞神經(jīng)性疼痛的治療。 其化學(xué)名為（3S)-3-(氨基甲基）-5-甲基己酸或（S)-(+)-4-氨基-3-(2-甲基丙基）丁酸， 并且其具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)：
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 一種用于制備由式（I)所示的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物和前體藥物的 方法：
其中：R1選自燒基、稀基、塊基和環(huán)燒基，它們各自可以任選地 被取代；以及 *表示手性中心； 所述方法包括以下步驟：在催化劑的存在下使式（IV)所示的化合物與硝基甲烷反應(yīng)， 從而提供式（V)所示的化合物：
其中：Rl和*如上所定義的那樣；R2是烷基或芳基，其各自可以任選地被取代；并且X 是吸電子基團。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所定義的用于制備由式（I)所述的化合物的方法，該方法包括以下 步驟：在催化劑的存在下，使式（IIA)所示的化合物與式（III)所示的化合物反應(yīng)，從而提 供式（V)所示的化合物；
其中：R2和X如在權(quán)利要求1所定義的那樣。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述催化劑是手性催化劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的方法，其中所述催化劑是金雞納生物堿衍生物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的方法，其中所述催化劑是由式（Vila)或（VIIb) 所示的化合物：
其中，M選自Η、羥基、烷氧基、O-烯基、O(CH2)n-芳基、O(CH2) n-雜芳基、O(CH2)n-環(huán)烷 基、氨基、NRnC( = 0)R12、C( = 0)NR13R14、C( = 0)R12、0(C = 0)R12、C( = 0)OR12、NR11SO2R12 和R7 ;其中芳基、雜芳基和環(huán)烷基各自可以任選被取代； R4選自羥基、烷氧基、〇-烯基、〇 (CH2) n-芳基、0 (CH2) n-雜芳基、0 (CH2) n-環(huán)烷基、氨基、 NRnC( = 0)R12、C( = 0)NR13R14、C( = 0)R12、0(C = 0)R12、C( = 0)0R12、NRnS02R12 和 R7 ;其中 芳基、雜芳基和環(huán)烷基各自可以任選被取代； Rn、R12、R13和R14獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基和環(huán)烷基，它們各自可以 任選被取代；或者R13和R14可以共同定義任選被取代的C3-C 2tl環(huán)烷基或C5-C15雜芳基； R5和R5a獨立地選自H、烷基和烯基，它們各自可以任選被取代； R6選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、（CH2)n-芳基、（CH 2)n-雜芳基和（CH2) n_環(huán)烷基，它們各自可以任選被取代； η = 0-6 ; R7是
其中Q是〇或S ;并且R8、R9和Rltl獨立地選自Η、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基和環(huán)烷 基，它們各自任選被取代，或者R8和R9可以共同定義任選被取代的C3-C 2tl環(huán)烷基或任選被 取代的C5-C15雜芳基；以及 是抗衡離子。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述催化劑是由式（Vila)所示的化 合物，其中： M選自H、羥基、烷氧基、0 (CH2) n-芳基、0 (CH2) n-雜芳基、0 (CH2) n-環(huán)烷基和R7 ; R4選自羥基、烷氧基、〇-烯基、O(CH2)n-芳基、C( = 0)R12、氨基、NR11SO2R12和R 7 ; Q是S ; R5和R5a獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基； R8選自烷基、芳基和環(huán)烷基，其各自可以任選被鹵素、CF3、Me和OMe中的一者或多者取 代； R9、R1(l、R11獨立地選自H和烷基；以及 R12選自H、烷基、芳基和環(huán)烷基；其各自可以任選被鹵素、CF3、Me和OMe中的一者或多 者取代。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的方法，其中所述催化劑是由式（VIIb)所示的化合 物，其中： M選自H、羥基、烷氧基、O (CH2) n-芳基、O (CH2) n-雜芳基、O (CH2) n-環(huán)烷基和R7 ; R4選自羥基、烷氧基、O-烯基、O(CH2)n-芳基、C( = 0)OR12、氨基、NR11SO2R12和R 7 ; Q是S ; R5和R5a獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基； R6選自（CH2)n-芳基、（CH2) n-雜芳基和（CH2)n-環(huán)烷基，它們各自可以任選被齒素、烷 基、NO2、齒代燒基和甲氧基中的一者或多者取代； R8選自烷基、芳基和環(huán)烷基，它們各自可以任選被鹵素、CF3、Me、OMe中的一者或多者取 代； R9、R1(l、R11獨立地選自H和烷基；以及 R12選自H、烷基、芳基和環(huán)烷基；它們各自可以任選被鹵素、CF3、Me、OMe中的一者或多 者取代。
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述催化劑選自：

其中，是抗衡離子。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1_5、7和8中任一項所述的方法，其中所述催化劑選自：溴化 N-(3, 5-二三氟甲基芐基）奎尼丁、溴化N-(3, 5-二叔丁基芐基）奎尼丁、溴化N-(3, 5-二 叔丁基芐基）二羥基奎尼丁、溴化N-(3, 5-二甲基芐基）奎尼丁、溴化N-(3, 5-二溴芐基） 奎尼丁、溴化N-芐基辛可尼丁、溴化N-(4, 5-二甲氧基-2-硝基芐基）辛可尼丁、溴化 N-(3, 5-雙（三氟甲基）芐基）辛可尼丁、溴化N-芐基奎尼丁、溴化N-(2-硝基-4, 5-二甲 氧基節(jié)基）査尼丁。
10. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述反應(yīng)還包含堿。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述堿是碳酸根的來源。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述碳酸根的來源選自碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸 銫。
13. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中式（IV)所示的化合物是通過使式 (III)所示的化合物與式（II)所示的化合物反應(yīng)來制備的：
其中R1、R2和X如在權(quán)利要求1中所定義的那樣。
14. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述的式（III)化合物與式（II)化合物的反應(yīng) 還包含含水溶劑。
15. 根據(jù)權(quán)利要求12和13中任一項所述的方法，其中所述的式（III)化合物與式（II) 化合物的反應(yīng)還包含堿。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項所述的方法，其中式（IV)所示的化合物是通過以下方 式制備：使式（ΠΙΑ)所示的化合物與式（II)所示的化合物反應(yīng)，從而形成式（IIIB)所示 的化合物：
使式（ΠΙΒ)所示的化合物轉(zhuǎn)化為式（me)所示的化合物：
以及；使式（me)所示的化合物轉(zhuǎn)化為式αν)所示的化合物。
17. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其還包括以下步驟： 使式（V)所示的化合物水解以提供式（VI)所示的化合物：
其中，R1、R2和X如在權(quán)利要求1中所定義的那樣。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中式（V)化合物的水解是在堿的存在下實現(xiàn)的。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項所述的方法，其還包括以下步驟： 使式（V)所示的化合物還原以提供式（VIb)所示的化合物：
其中，R1、R2和X如上文定義，條件是X不是NO2。
20. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中式（V)所示的化合物是通過氫化還原的。
21. 根據(jù)權(quán)利要求17和18中任一項所述的方法，其還包括以下步驟：使式（VI)所示 的化合物還原為式（I)所示的化合物。
其中，R1如權(quán)利要求1所定義。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中式（VI)所示的化合物是通過氫化還原的。
23. 根據(jù)權(quán)利要求19和20中任一項所述的方法，其還包括以下步驟：使式（VIb)所示 的化合物水解以提供式（I)所示的化合物：
其中，R1、R2和X如上文定義，條件是X不是NO2。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中式（VIb)化合物的水解是在堿的存在下實現(xiàn)的。
25. -種制備式（I)所示的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物和前體藥物的方法：
其中： R1選自燒基、稀基、塊基和環(huán)燒基，它們各自可以任選被取代；以及 *表示手性中心； 所述方法包括以下步驟：通過使式（III)所示的化合物與式（II)所示的化合物反應(yīng)來 制備式（IV)所示的化合物：
其中： R1、R2和X如權(quán)利要求1中所定義。
26. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述反應(yīng)還包含含水溶劑。
27. 根據(jù)權(quán)利要求25和26中任一項所述的方法，其中所述反應(yīng)是在堿的存在下實現(xiàn) 的。
28. 根據(jù)權(quán)利要求25所定義的用于制備式（I)所示的化合物的方法，其包括通過以下 方法制備式（IV)所示的化合物：使式（IIIA)所示的化合物與式（II)所示的化合物反應(yīng)， 從而形成式（IIIB)所示的化合物 ：
其中L是羥基活化基團，以及R1和R2如權(quán)利要求25中所定義； 使式（ΠΙΒ)所示的化合物轉(zhuǎn)化為式（me)所示的化合物：
其中X如權(quán)利要求25中所定義；以及使式（me)所示的化合物轉(zhuǎn)化為式（IV)所示的 化合物。
29. 根據(jù)權(quán)利要求25-28中任一項所述的方法，其還包括以下步驟：在催化劑的存在下 使式（IV)所示的化合物與硝基甲烷反應(yīng)，從而形成式（V)所示的化合物 ：
其中R1、R2和X如權(quán)利要求1中所定義。
30. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述催化劑是金雞納生物堿衍生物。
31. 根據(jù)權(quán)利要求29和30中任一項所述的方法，其中所述催化劑是由式（Vila)或 (VIIb)所示的化合物：
其中，M選自H、羥基、烷氧基、O-烯基、O(CH2)n-芳基、O(CH2) n-雜芳基、O(CH2)n-環(huán)烷 基、氨基、NRnC( = 0)R12、C( = 0)NR13R14、C( = 0)R12、0(C = 0)R12、C( = 0)OR12、NR11SO2R12 和R7 ;其中芳基、雜芳基和環(huán)烷基各自可以任選被取代； R4選自羥基、烷氧基、〇-烯基、〇 (CH2) n-芳基、0 (CH2) n-雜芳基、0 (CH2) n-環(huán)烷基、氨基、 NRnC( = 0)R12、C( = 0)NR13R14、C( = 0)R12、0(C = 0)R12、C( = 0)0R12、NRnS02R12 和 R7 ;其中 芳基、雜芳基和環(huán)烷基各自可以任選被取代； Rn、R12、R13和R14獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基和環(huán)烷基，它們各自可以 任選被取代；或者R13和R14可以共同定義任選被取代的C3-C 2tl環(huán)烷基或C5-C15雜芳基； R5和R5a獨立地選自H、烷基和烯基，它們各自可以任選被取代； R6選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、（CH2)n-芳基、（CH 2)n-雜芳基和（CH2) n_環(huán)烷基，它們各自可以任選被取代； η = 0-6 ; R7是
其中Q是〇或S ;并且R8、R9和Rltl獨立地選自Η、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基和環(huán)烷 基，它們各自任選被取代，或者R8和R9可以共同定義任選被取代的C3-C 2tl環(huán)烷基或任選被 取代的C5-C15雜芳基；以及 是抗衡離子。
32.根據(jù)權(quán)利要求29-31中任一項所述的方法，其中所述催化劑是式（Vila)所示的化 合物，其中： M選自H、羥基、烷氧基、0 (CH2) n-芳基、0 (CH2) n-雜芳基、0 (CH2) n-環(huán)烷基和R7 ; R4選自羥基、烷氧基、〇-烯基、O(CH2)n-芳基、C( = 0)0R12、氨基、NR11SO2R12和R 7 ; Q是S ; R5和R5a獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基； R8選自烷基、芳基和環(huán)烷基，其各自可以任選被鹵素、CF3、Me和OMe中的一者或多者取 代； R9、R1(l、R11獨立地選自H和烷基；以及 R12選自H、烷基、芳基和環(huán)烷基；其各自可以任選被鹵素、CF3、Me和OMe中的一者或多 者取代。
33. 根據(jù)權(quán)利要求29-31中任一項所述的方法，其中所述催化劑是式（VIIb)所示的化 合物，其中： M選自H、羥基、烷氧基、O (CH2) n-芳基、O (CH2) n-雜芳基、O (CH2) n-環(huán)烷基和R7 ; R4選自羥基、烷氧基、O-烯基、O(CH2)n-芳基、C( = 0)OR12、氨基、NR11SO2R12和R 7 ; Q是S ; R5和R5a獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基； R6選自（CH2)n-芳基、（CH2) n-雜芳基和（CH2)n-環(huán)烷基，它們各自可以任選被齒素、烷 基、NO2、齒代燒基和甲氧基中的一者或多者取代； R8選自烷基、芳基和環(huán)烷基，它們各自可以任選被鹵素、CF3、Me、OMe中的一者或多者取 代； R9、R1(l、R11獨立地選自H和烷基；以及 R12選自H、烷基、芳基和環(huán)烷基；它們各自可以任選被鹵素、CF3、Me、OMe中的一者或多 者取代。
34. 根據(jù)權(quán)利要求29-33中任一項所述的方法，其中所述催化劑選自：

其中，是抗衡離子。
35. 根據(jù)權(quán)利要求29-31中任一項所述的方法，其中所述催化劑選自：溴化 N-(3, 5-二三氟甲基芐基）奎尼丁、溴化N-(3, 5-二叔丁基芐基）奎尼丁、溴化N-(3, 5-二 叔丁基芐基）二羥基奎尼丁、溴化N-(3, 5-二甲基芐基）奎尼丁、溴化N-(3, 5-二溴芐基） 奎尼丁、溴化N-芐基辛可尼丁、溴化N-(4, 5-二甲氧基-2-硝基芐基）辛可尼丁、溴化 N-(3, 5-雙（三氟甲基）芐基）辛可尼丁、溴化N-芐基奎尼丁、溴化N-(2-硝基-4, 5-二甲 氧基節(jié)基）査尼丁。
36. 根據(jù)權(quán)利要求29-35中任一項所述的方法，其中所述的式（IV)所示的化合物與硝 基甲烷的反應(yīng)還包含堿。
37. 根據(jù)權(quán)利要求29-36中任一項所述的方法，其還包括以下步驟：使式（V)所示的化 合物水解以提供式（VI)所示的化合物：
其中，R1、R2和X如在權(quán)利要求1中所定義的那樣。
38. 根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中式（V)化合物的水解還包含堿。
39. 根據(jù)權(quán)利要求29-37中任一項所述的方法，其還包括以下步驟：使式（V)所示的化 合物還原以提供式（VIb)所示的化合物：
其中，R1、R2和X如上文定義，條件是X不是NO2。
40. 根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中式（V)所示的化合物是通過氫化還原的。
41. 根據(jù)權(quán)利要求37和38中任一項所述的方法，其還包括以下步驟：使式（VI)所示 的化合物還原成式（I)所示的化合物。
其中，R1如權(quán)利要求1所定義。
42. 根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中式（VI)所示的化合物是通過氫化還原的。
43. 根據(jù)權(quán)利要求39和40中任一項所述的方法，其還包括以下步驟：使式（VIb)所示 的化合物水解以提供式（I)所示的化合物：
其中，R1、R2和X如上文定義，條件是X不是NO2。
44. 根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中式（VIb)化合物的水解是在堿的存在下實現(xiàn)的。
45. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中R1為任選取代的烷基。
46. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中R1和R2獨立地選自甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。
47. 根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中R1是異丁基并且R2是甲基。
48. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中X是選自NO2, CN、COOR3和SO2R3的基 團；其中各R3基團獨立地為H或任選被取代的烷基。
49. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中X是N02。
50. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中式（I)所示的化合物是（S)-普瑞巴 林。
51. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中分離出的式（I)所示的化合物的對 映體過量大于約70 %，優(yōu)選大于約80 %，更優(yōu)選大于約90 %。
52. -種式（V)所示的化合物，及其鹽，
其中： R1選自燒基、稀基、塊基和環(huán)燒基，它們各自可以任選地被取代；并且 R2選自烷基和芳基，其各自可以任選地被取代；并且 *表示手性中心；并且 X是吸電子基團。
53. 根據(jù)權(quán)利要求52所述的化合物，其中R1是任選地被取代的烷基。
54. 根據(jù)權(quán)利要求52和53中任一項所述的化合物，其中R1和R2獨立地選自甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。
55. 根據(jù)權(quán)利要求52-54中任一項所述的化合物，其中R1是異丁基并且R2是甲基。
56. 根據(jù)權(quán)利要求52-55中任一項所述的化合物，其中X是選自NO2, CN、COOR3和SO2R3 的基團；其中各R3基團獨立地為H或任選被取代的烷基。
57. 根據(jù)權(quán)利要求52-55中任一項所述的化合物，其中X是N02。
58. 根據(jù)權(quán)利要求52-57中任一項所述的化合物，其對映體過量大于約70%，優(yōu)選大于 約80 %，更優(yōu)選大于約90 %。
59. 根據(jù)權(quán)利要求49所定義的用于制備式（V)所示的化合物及其鹽的方法，其包括在 催化劑的存在下使式（IV)所示的化合物與硝基甲烷反應(yīng)；
其中R1和R2如上所定義。
60. 根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中所述催化劑是金雞納生物堿衍生物。
61. 根據(jù)權(quán)利要求59和60中任一項所述的方法，其中所述催化劑是式（Vila)或 (VIIb)所示的化合物：
其中，M選自H、羥基、烷氧基、O-烯基、O(CH2)n-芳基、O(CH2) n-雜芳基、O(CH2)n-環(huán)烷 基、氨基、NRnC( = 0)R12、C( = 0)NR13R14、C( = 0)R12、0(C = 0)R12、C( = 0)OR12、NR11SO2R12 和R7 ;其中芳基、雜芳基和環(huán)烷基各自可以任選被取代； R4選自羥基、烷氧基、〇-烯基、〇 (CH2) n-芳基、0 (CH2) n-雜芳基、0 (CH2) n-環(huán)烷基、氨基、 NRnC( = 0)R12、C( = 0)NR13R14、C( = 0)R12、0(C = 0)R12、C( = 0)0R12、NRnS02R12 和 R7 ;其中 芳基、雜芳基和環(huán)烷基各自可以任選被取代； Rn、R12、R13和R14獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基和環(huán)烷基，它們各自可以 任選被取代；或者R13和R14可以一起定義任選被取代的C3-C 2tl環(huán)烷基或C5-C15雜芳基； R5和R5a獨立地選自H、烷基和烯基，它們各自可以任選被取代； R6選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、（CH2)n-芳基、（CH 2)n-雜芳基和（CH2) n_環(huán)烷基，它們各自可以任選被取代； η = 0-6 ; R7是
其中Q是〇或S ;并且R8、R9和Rltl獨立地選自Η、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基和環(huán)烷 基，它們各自可以任選被取代，或者R8和R9可以共同定義任選被取代的C3-C 2tl環(huán)烷基或任 選被取代的C5-C15雜芳基；以及 是抗衡離子。
62.根據(jù)權(quán)利要求59-61中任一項所述的方法，其中所述催化劑是式（Vila)所示的化 合物，其中： M選自H、羥基、烷氧基、0 (CH2) n-芳基、0 (CH2) n-雜芳基、0 (CH2) n-環(huán)烷基和R7 ; R4選自羥基、烷氧基、〇-烯基、O(CH2)n-芳基、C( = 0)0R12、氨基、NR11SO2R12和R 7 ; Q是S ; R5和R5a獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基； R8選自烷基、芳基和環(huán)烷基，其各自可以任選被鹵素、CF3、Me和OMe中的一者或多者取 代； R9、R1(l、R11獨立地選自H和烷基；以及 R12選自H、烷基、芳基、環(huán)烷基；其各自可以任選被鹵素、CF3、Me和OMe中的一者或多者 取代。
63. 根據(jù)權(quán)利要求59-61中任一項所述的方法，其中所述催化劑是式（VIIb)所示的化 合物，其中： M選自H、羥基、烷氧基、O (CH2) n-芳基、O (CH2) n-雜芳基、O (CH2) n-環(huán)烷基和R7 ; R4選自羥基、烷氧基、O-烯基、O(CH2)n-芳基、C( = 0)OR12、氨基、NR11SO2R12和R 7 ; Q是S ; R5和R5a獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基； R6選自（CH2)n-芳基、（CH2) n-雜芳基和（CH2)n-環(huán)烷基，它們各自可以任選被齒素、烷 基、NO2、齒代燒基和甲氧基中的一者或多者取代； R8選自烷基、芳基和環(huán)烷基，它們各自可以任選被鹵素、CF3、Me、OMe中的一者或多者取 代； R9、R1(l、R11獨立地選自H和烷基；以及 R12選自H、烷基、芳基和環(huán)烷基；它們各自可以任選被鹵素、CF3、Me、OMe中的一者或多 者取代。
64. 根據(jù)權(quán)利要求59-63中任一項所述的方法，其中所述催化劑選自：

其中，是抗衡離子。
65. 根據(jù)權(quán)利要求59-61、63和64中任一項所述的方法，其中所述催化劑選自：溴化 N-(3, 5-二三氟甲基芐基）奎尼丁、溴化N-(3, 5-二叔丁基芐基）奎尼丁、溴化N-(3, 5-二 叔丁基芐基）二羥基奎尼丁、溴化N-(3, 5-二甲基芐基）奎尼丁、溴化N-(3, 5-二溴芐基） 奎尼丁、溴化N-芐基辛可尼丁、溴化N-(4, 5-二甲氧基-2-硝基芐基）辛可尼丁、溴化 N-(3, 5-雙（三氟甲基）芐基）辛可尼丁、溴化N-芐基奎尼丁、溴化N-(2-硝基-4, 5-二甲 氧基節(jié)基）査尼丁。
66. 根據(jù)權(quán)利要求59-65中任一項所述的方法，其中所述反應(yīng)還包含堿。
67. 式（V)所示的化合物用于制備式（I)所示的化合物的應(yīng)用。
68. 根據(jù)權(quán)利要求67所述的應(yīng)用，其中式（I)所示的化合物是（S)-普瑞巴林。
69. -種式（IV)所示的化合物及其鹽，
其中： R1、R2和X如權(quán)利要求52所定義。
70. 根據(jù)權(quán)利要求69所述的化合物，其中R1是任選被取代的烷基。
71. 根據(jù)權(quán)利要求69和70中任一項所述的化合物，其中R1和R2獨立地選自甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。
72. 根據(jù)權(quán)利要求69-71中任一項所述的化合物，其中R1是異丁基并且R2是甲基。
73. 根據(jù)權(quán)利要求69-72中任一項所述的化合物，其中X是選自NO2, CN、COOR3和SO2R3 的基團；其中各R3基團獨立地為H或任選被取代的烷基。
74. 根據(jù)權(quán)利要求69-73中任一項所述的化合物，其中X是N02。
75. 根據(jù)權(quán)利要求69所定義的用于制備式（IV)所示的化合物及其鹽的方法，其包括使 式（III)所示的化合物與式（II)所示的化合物反應(yīng)：
76. 根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中所述反應(yīng)還包含含水溶劑。
77. 根據(jù)權(quán)利要求75和76中任一項所述的方法，其中所述反應(yīng)還包含堿。
78. 式（IV)所示的化合物用于制備式（I)所示的化合物的應(yīng)用。
79. 根據(jù)權(quán)利要求78所述的應(yīng)用，其中式⑴所示的化合物是（S)-普瑞巴林。
80. -種化合物，選自：
其中Γ是抗衡離子。
81. 根據(jù)權(quán)利要求80所述的化合物在化學(xué)方法中用作催化劑的應(yīng)用。
82. 根據(jù)權(quán)利要求81所述的應(yīng)用，其中所述化學(xué)方法為根據(jù)權(quán)利要求1、26和56中任 一項所定義的方法。
【文檔編號】C07D401/06GK104220433SQ201280067752
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2012年11月22日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月22日
【發(fā)明者】毛羅·阿達莫 申請人:愛爾蘭皇家外科醫(yī)學(xué)院