治療活性組合物和它們的使用方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了具有以下結(jié)構(gòu)或(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，那些化合物用于治療癌癥的用途以及包括那些化合物的藥物組合物。
【專利說明】治療活性組合物和它們的使用方法
[0001]優(yōu)先權(quán)要求
[0002]本申請要求于2011年6月17日提交的中國專利申請?zhí)朇N201110172169.1、于2011年7月18日提交的U.S.S.N.61/509, 071以及于2012年I月6日提交的U.S.S.N.61/584，210的優(yōu)先權(quán)，其中的每個通過引用以其全文而結(jié)合。
[0003]發(fā)明背景
[0004]異檸檬酸脫氫酶(IDH)催化異檸檬酸氧化脫羧為2-氧化戊二酸(即，α -酮戊二酸)。這些酶屬于兩種不同的亞類，其中之一利用NAD(+)作為電子受體并且另一種利用NADP(+)作為電子受體。已經(jīng)報道了五種異檸檬酸脫氫酶:三種集中于粒線體基質(zhì)的NAD (+)依賴性異檸檬酸脫氫酶；以及兩種NADP (+)依賴性異檸檬酸脫氫酶，其中之一是粒線體的并且另一種主要是細胞溶質(zhì)的。每種NADP(+)依賴性同工酶都是一個同型二聚體。
[0005]IDHl (異檸檬酸脫氫酶I (NADP+)，細胞溶質(zhì)的)也稱為IDH ;IDP ;IDCD ;IDPC或PICD。由這種基因編碼的蛋白質(zhì)是發(fā)現(xiàn)于細胞質(zhì)和過氧化物酶體中的NADP(+)依賴性異檸檬酸脫氫酶。它包含PTS-1過氧化物酶體靶向信號序列。過氧化物酶體中這種酶的存在表明了在以下方面中的作用:針對內(nèi)部過氧化物酶體減少的NADPH的再生，例如2，4-二烯?；?CoA向3-烯?；?CoA的轉(zhuǎn)化，以及消耗2-氧化戊二酸的過氧化物酶體反應(yīng)(即植烷酸的α -羥化)。這種胞質(zhì)酶在細胞質(zhì)NADPH生產(chǎn)中發(fā)揮重要作用。
[0006]人類IDHl基因編碼一種具有414個氨基酸的蛋白質(zhì)。人類IDHl的核苷酸序列和氨基酸序列可以分別發(fā) 現(xiàn)為GenBank條目ΝΜ_005896.2和ΝΡ_005887.2。IDHl的核苷酸序列和氨基酸序列還描述于例如Nekrutenko (耐克魯唐克)等人，Mol.Biol.Evol.(《分子生物學(xué)與進化》)15:1674-1684(1998) ;Geisbrecht (蓋斯布萊特)等人，J.Biol.Chem.(《生物化學(xué)雜志》)274:30527-30533(1999) ;Wiemann (維買恩)等人，Genome Res.(《基因組研究》)11 =422-435(2001) ;MGC項目團隊，Genome Res.(《基因組研究》)14:2121-2127(2004) ;Lubec (盧貝克)等人，遞交(DEC-2008)至 UniProtKB ;Kullmann (庫曼恩)等人，遞交(JUN-1996)至EMBL/GenBank/DDBJ數(shù)據(jù)庫；以及Sjoeblom (斯猶布魯姆)等人，Science (《科學(xué)》)314:268-274 (2006)中。
[0007]非突變型(例如，野生型)IDHl催化異檸檬酸氧化脫羧為α-酮戊二酸，由此將NAD+(NADP+)還原為NADP (NADPH)，例如在正反應(yīng)中:
[0008]異檸檬酸+NAD+(NADP+)— a-KG+C02+NADH (NADPH)+H+。
[0009]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)存在于某些癌細胞中的IDHl的突變導(dǎo)致這種酶催化α -酮戊二酸依賴于NAPH地還原為R(-)-2-羥基戊二酸(2HG)的新的能力。2HG不是由野生型IDHl形成。據(jù)稱2HG的產(chǎn)生有助于癌癥的形成和進展(Dang，L (丹格L)等人，Nature (《自然》)2009，462:739-44)。
[0010]所以，突變型IDHl及其新活性的抑制是用于癌癥的一種潛在的治療療法。因此，對具有α羥基新活性的IDHl突變體的抑制劑存在持續(xù)需求。
[0011]發(fā)明概述
[0012]在此所描述的是具有結(jié)構(gòu)式I的化合物:[0013]
【權(quán)利要求】
1.一種具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中: Y是-N(Rs)-或-CH(Rs)-； 每個Rla和Rlb獨立地是氫、-C1-C4烷基、-N(R7) (C1-C4亞烷基)-N(R7) (C1-C4烷基)、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-C (O) N (R7)-芳基、-N (R7) C (O)-芳基、-(C1-C4亞烷基)-芳基、-(C1-C4亞烷基)-雜芳基、-O- (C1-C4亞烷基)-芳基、-O- (C1-C4亞烷基)-雜芳基、-O- (C1-C4亞烷基)-雜環(huán)基、-N (R7)-芳基、或-N (R7)-雜芳基，其中:Rla和Rlb中至少之一不是氫或甲基； Rla或Rlb中存在的任何亞烷基部分可任選地被OH或F取代； 每個R7獨立地選自氫和C1-C4烷基；并且 Rla或Rlb的任何芳基、雜芳基、或雜環(huán)基可任選地被選自以下項的一個或多個取代基取代:-G-L-M> 鹵素、C1-C6 烷基、-C = N、=0、-CF3 以及-OCF3 ； G是一個鍵或二價的C1-C6飽和的或不飽和的、直鏈的或支鏈的烴鏈，其中可任選地，該烴鏈的一個、兩個或三個亞甲基單位獨立地被-NR8-、-O-、-C(O)-, -OC(O)-, -C(O) O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C (=S) -、-C (=NR8) -、-N=N-、或-C (=N2)-替代； L是一個共價鍵或二價的Cm飽和的或不飽和的、直鏈的或支鏈的烴鏈，其中L的一個、兩個、或三個亞甲基單位可任選地并且獨立地被環(huán)丙烯、-NR8-, -N(R8)C(O)-, -C(O)N (R8) -、-N (R8) SO2-、SO2N (R8) -、-〇-、-C (O) -、-OC (O) -、-C (O) 0_、-S-、-SO-、-SO2-、-C (=S)-、-C (=NR8) -、-N=N-、或-C (=N2)-替代； M是E或3-10元單環(huán)的或二環(huán)的、飽和的、部分不飽和的、或芳香族的環(huán)，具有0-3個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子，并且其中所述環(huán)被1-4個獨立地選自以下項的基團取代:-D_E、氧、NO2、鹵素、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基； D是一個共價鍵或二價的C1-C6飽和的或不飽和的、直鏈的或支鏈的烴鏈，其中D的一個或兩個亞甲基單位可任選地并 且獨立地被-NR8-、-S-、-O-、-C(O)-、-S0-、或-SO2-替代；E是氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基，其中所述烷基、烯基或炔基可任選地被氧、鹵素、或CN取代；并且 每個R8獨立地是氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或一個選自以下項的可任選經(jīng)取代的基團:苯基，具有1-2個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的4-7元雜環(huán)基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的5-6元單環(huán)的雜芳環(huán)； R2選自苯基、3-7元環(huán)烷基、以及C2-C4烷基，其中該苯基或環(huán)烷基可任選地被一個選自甲基或氟的取代基取代； 每個R3獨立地選自-C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-O- (C1-C4烷基)、-C1-C4氟代燒基、-C(O) -O-(C1-C4 烷基)、-苯基、-雜芳基、C3-C7 環(huán)烷基、-CH2-N (C1-C4 烷基)2、C (O) -N- (C1-C4 烷基)2、以及-C (O) -NH- (C1-C4 烷基)，或 或兩個R3 —起形成一個3-8元飽和環(huán)或稠合苯基，其中所述飽和環(huán)或稠合苯基可任選地被I至2個甲基基團取代； R4 選自氫、-CN、1?素、C1-C4 烷氧基、-CH2NH(C1-C4 烷基)、C2-C4 烯基、C2-C4 炔基、_ (C1-C4烷基)-O-(C1-C4 烷基)、C1-C4 氟代烷基、C(O)-N-(C1-C4 烷基)2、-C(O)-NH-(C1-C4 燒基)、-C (O) -O- (C1-C4 烷基)、-C (O) -OH、-S (O) 2- (C1-C4 烷基)、以及 5 元雜芳基；
R5 選自:-C (O) - (C1-C4 烷基)、-C (O) - (CH2) 0_2-Q、-C (O) - (CH2) 0-2-N (R6)-(CH2) 0_2-Q, -C (O) -O- (CH2) h-Q、-C (0) - (CH2) ^2-O- (CH2) 0_2-Q, -C (0) -C (0) -Q、-S (0) 2-Q> -C (0) - (C1-C4 亞烷基)-O-C (0) - (C1-C4 烷基)、-C (0) - (C1-C4 亞燒基)-C (O)-O-(C1-C4 烷基)、-C(O)-N(Re)-(C1-C4 亞烷基)-O-C (O)-(C1-C4 燒基)、-C (O) -N (R6) - (C1-C4 亞烷基)-C (O) -O- (C1-C4 烷基)、-C (O) - (CH2) 0_2_N (R6) - (C1-C6烷基)、-C (O) - (CH2) o_2-N (R6) - (C2-C6 炔基)、-C (O) - (CH2) Q_2_N (R6) - (C2-C6 烯基)、-C (O)-(CH2) 0-2_N (R6) - (CH2) (C1-C4 烷基)、-C (O) - (CH2) ^2-O- (C1-C4 烷基)、-C (O) -O- (C1-C4亞烷基)-0- (C1-C4 烷基)、-(CH2) 0_4-0_C (O) - (C1-C4 烷基)、-(CH2) 0_4-C (O) -O- (C1-C4烷基)、_ (CH2) 0-4_0- (C1-C4 烷基)、-C (O) - (CH2) ^2-S- (C1-C4 烷基)、-S (O) 2- (C1-C4 燒基)、-C (O) - (C1-C4 亞烷基)-C (O) C (O) N (R6) (C1-C6 烷基)、-C (O) - (C1-C4 亞烷基)-N (R6)S (O)2-(C1-C6 烷基)、以及-C (O)-(C1-C4 亞烷基)-N (R6)S (O)2Q，其中: R5中存在的任何亞烷基部分可任選地被OH或F取代； R5中存在的任何末端甲基部分可任選地被-ch2oh、cf3、-ch2f、-ch2c1、c(o)ch3、*c(o)CF3替代； 每個R6獨立地選自氫和甲基； Q選自芳基、雜芳基、碳環(huán)基以及雜環(huán)基，其中Q可任選地被高達3個獨立地選自以下項的取代基取代=C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CN、氟、氯、以及溴；并且
m 是 0、1、2 或 3。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4選自-CN或C(O) -O-C1-C4烷基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是-N(R5)-ο
6.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R5是-C(O)-(C1-C3烷基)-0-?-?烷基)、-C (O) -Q> -C (O) - (C1-C5 烷基)、-C (O) - (C1-C2 亞烷基)-Q> -C (O) - (C2-C4 烯基)、-C (O)O-(C1-C4烷基)、或-C (O)-(C1-C4亞烯基)-Q ;其中:R5中存在的任何亞烷基部分可任選地被OH取代；R5中存在的任何末端甲基部分可任選地被-OH、CF3> OCH3> -C (O) H、OP (O) (C1-C4烷氧基)2、或-OP (O) (OH) 2 (或-OP (O) (OH) 2 的鹽)替代。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中Q是環(huán)丙基、環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、呋喃基、氮雜環(huán)丁酮基、吡咯烷酮基、四氫呋喃基、二氫呋喃酮基、或環(huán)戊基，其中Q的每個成員可任選地被一個獨立地選自以下項的取代基取代:可任選地被OH取代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-(C1-C4亞烷基)-(C1-C4烷氧基)，以及-OH0
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rla是H并且Rlb是芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-(C1-C4亞烷基)-芳基、-(C1-C4亞烷基)-雜芳基、-O- (C0-C4亞烷基)-芳基、-O- (C0-C4亞烷基)-雜芳基、-N(R7)-芳基、-N(R7)雜芳基、-N(R9)-芳基、或-N(R9)-雜芳基；其中所述芳基或雜芳基被-G-L-M、CH3、或CN取代。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中與Rlb相關(guān)的芳基是苯基。
10.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中與Rlb相關(guān)的雜芳基是吡啶基、嘧啶基、萘啶基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡嗪基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噴哚基、噴唑基、咪唑并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噠嗪基或吡唑基。
11.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中與Rlb相關(guān)的雜環(huán)基是苯并二氧雜環(huán)戊烯、噠嗪酮、苯并噁唑酮、吲哚啉酮、N-甲基吲哚啉酮、哌嗪基、N-甲基異喹啉酮、四氫吡啶基、二氫吡咯基以及所述苯基、吡啶基、嘧啶基、萘啶基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡嗪基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吲哚基、吲唑基、咪唑并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噠嗪基、吡唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烯、噠嗪酮、苯并噁唑酮、吲哚啉酮、N-甲基吲哚啉酮、哌嗪基、N-甲基異喹啉酮、四氫吡啶基、或二氫吡咯基。
12.如權(quán)利要求9-11中任一項所述的化合物，其中與Rlb相關(guān)的芳基、雜芳基或雜環(huán)基被-G-L-M、-CF3> -OCF3>鹵素(例如，氟、氯或溴)、CH3、或CN取代。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rla是甲基并且Rlb是芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-O- (C0-C4亞烷基)-芳基、或-O- (C0-C4亞烷基)-雜芳基。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中Rla是甲基并且Rlb是芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-O- (CH2)-芳基、-O-CH (CH3)-芳基、-O- (CH2)-雜芳基或-O-CH (CH3)-雜芳基。
15.如權(quán)利要求13-14中任一項所述的化合物，其中與Rlb相關(guān)的芳基是苯基或萘基。
16.如權(quán)利要求13-14中任一項所述的化合物，其中與Rlb相關(guān)的雜芳基是喹啉基、批唑基、異喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、或吡唑基。
17.如權(quán)利要求13-14中任一項所述的化合物，其中與Rlb相關(guān)的雜環(huán)基是四氫吡啶基以及所述苯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、或吡唑基。
18.如權(quán)利要求13-17中任一項所述的化合物，其中與Rlb相關(guān)的芳基、雜芳基或雜環(huán)基被-G-L-M、鹵素、CH3、或CN取代。
19.如權(quán)利要求8-18中任一項所述的化合物，其中-G-L-M:
20.一種藥物組合物，包括一種如權(quán)利要求1所述的化合物，以及一種藥學(xué)上可接受的載體。
21.如權(quán)利要求20所述的組合物，進一步包括一種第二治療劑。
22.—種對特征在于存在IDHl突變的癌癥進行治療的方法，其中該IDHl突變導(dǎo)致一位患者中該酶催化α -酮戊二酸依賴于NAPH地還原為R(-) _2_羥基戊二酸的新的能力，該方法包括向這位對其有需要的患者給予如權(quán)利要求20所述的組合物的步驟。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中該IDHl突變是IDH1R132H或IDH1R132C突變。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中該癌癥選自神經(jīng)膠質(zhì)瘤(惡性膠質(zhì)瘤)、急性骨髓性白血病、肉瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌和膽管癌、膽管癌、軟骨肉瘤、骨髓增生異常綜合性(MDS)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、或結(jié)腸癌。
25.如權(quán)利要求22-24中任一項所述的方法，進一步包括向這位對其有需要的患都給予一種 第二治序劑。
【文檔編號】C07D405/00GK103814020SQ201280037497
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2012年6月18日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月18日
【發(fā)明者】曹曉東, J·泊泊威次-馬勒, F·G·薩利圖如, J·O·撒德斯, 譚雪菲, J·特維斯, 顏順啟, 葉志雄 申請人:安吉奧斯醫(yī)藥品有限公司