專(zhuān)利名稱(chēng)：新美羅培南晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種新美羅培南晶型及其制備方法。
背景技術(shù)：
美羅培南(Meropenem)又譯美洛培南或麥洛派南，化學(xué)名稱(chēng)為(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-( ニ 甲基氨甲酰基)-3-吡咯烷]硫]_6_[ (IR)-I-羥こ基]-4-甲基-7-氧-I-氮雙環(huán)[3. 2.0]庚-2-烯-2-羧酸三 水合物，分子式為C17H25N3O5S · 3H20。白色至微黃色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，CAS號(hào)為119478-56-7。結(jié)構(gòu)式如下
美羅培南由日本住友株式會(huì)社開(kāi)發(fā)，1995年由阿斯利康以商品名“ Merrem”及“Meixmem”在日本以外的地方上市。美羅培南是β _內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，屬于碳青霉烯的分類(lèi)下。該藥物具有非常廣泛的抗菌性，可用于治療多種不同的感染，包括腦膜炎及肺炎等。其抗菌譜和抗菌作用均與亞胺培南相似，但由于美羅培南結(jié)構(gòu)上帯有甲基的碳?xì)涿瓜?，?duì)腎臟內(nèi)的脫氫肽酶較穩(wěn)定，不需要酶抑制劑，相比亞胺培南亦能降低癲癇的風(fēng)險(xiǎn)，故比亞胺培南有更好的市場(chǎng)前景。該類(lèi)抗生素是目前研發(fā)難度大，生產(chǎn)エ藝復(fù)雜的產(chǎn)品之一，主要是通過(guò)化學(xué)全合成來(lái)制備，エ藝過(guò)程包括關(guān)鍵側(cè)鏈合成和骨架母核的合成。結(jié)晶作為美羅培南生產(chǎn)過(guò)程必需的純化步驟，應(yīng)用于生產(chǎn)的最后階段，決定了產(chǎn)品的最終品質(zhì)。近幾年已有ー些公開(kāi)美羅培南晶體制備方法的專(zhuān)利，得到晶體均為三水合物。US200719778UCN200610083362. 7提供了ー種向美羅培南粗品水溶液中加入大量丙酮進(jìn)行溶析結(jié)晶的方法。US20090216101公開(kāi)了將溶有美羅培南粗品的水溶液通過(guò)反向滲透膜濃縮，再加入四氫呋喃或丙酮等溶析劑得到美羅培南晶體。US2009264643提供了先向美羅培南粗品水溶液中加氨水、甲酸調(diào)節(jié)pH，再加入四氫呋喃進(jìn)行溶析結(jié)晶的エ藝。該エ藝過(guò)程繁瑣，且四氫呋喃屬于ニ類(lèi)溶劑，應(yīng)避免在最后的結(jié)晶過(guò)程中使用。CN201010232062. 7提供了將美羅培南粗品溶解在溫度為30—70°C的水中，用活性炭脫色，在5-30°C下過(guò)濾，降溫到0-10°C析晶，過(guò)濾后得到美羅培南三水合物晶體的方法，濾液中加入低級(jí)醇或酮等有機(jī)溶劑回收美羅培南。CN201010232096. 6公開(kāi)了下面的結(jié)晶方法將美羅培南粗品溶解在溫度為30—70°C的水中，用活性炭脫色，過(guò)濾后向?yàn)V液中加入有機(jī)溶劑，降溫到-20—(TC使溶液中形成晶核，再使晶核融化，加入有機(jī)溶劑析晶，過(guò)濾后得到美羅培南三水合物晶體。CN201010275223. O提供了一種在甲醇中結(jié)晶美羅培南的方法將粗品溶于甲醇后，進(jìn)行脫色、除炭、除菌過(guò)濾，向?yàn)V液中加入水與沉淀劑(醇、酮、醚、四氫呋喃或混合物)的混合液析晶，用水和醇或酯的混合溶劑洗滌后干燥得到產(chǎn)品。CN201110218567. 2提供了一種在氫氧化鈉水溶液中結(jié)晶美羅培南的方法將粗品溶于10%氫氧化鈉水溶液，脫色、過(guò)濾，在o°c析晶，向?yàn)V液中加入こ酸こ酯回收美羅培南。以上專(zhuān)利以及目前的實(shí)際生產(chǎn)得到的晶體均為美羅培南三水合物。本發(fā)明的目的是公開(kāi)一種美羅培南化合物新晶型及其制備方法。新晶型能夠改變藥物美羅培南的固態(tài)物理性質(zhì)。包括研磨固體的流動(dòng)性、固體密度、外觀晶習(xí)、固體熔點(diǎn)等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于公開(kāi)一種美羅培南化合物新晶型及其制備方法。本發(fā)明的目的在于提供一種簡(jiǎn)單有效的美羅培南新晶型的制備方法，所得產(chǎn)品有超高的純度和超低的溶劑殘留。一種美羅培南晶體，其X-粉末衍射XRD圖譜的特征峰2 Θ為(2 Θ ±0. 2)8. 38、9. 52,12. 32,12. 78,15,15. 98,16. 98,18. 12,19. 58,21. 1,21. 8,23. 5,23. 62,24. 26,24. 98、28. 6、30· 46、46· 3。本發(fā)明的美羅培南晶體，定義為美羅培南晶體II型。本發(fā)明的美羅培南晶型II的XRD圖譜的2 Θ數(shù)據(jù)如表I所示。表I美羅培南晶型II的XRD圖譜的2 Θ數(shù)據(jù)
權(quán)利要求
1.一種新美羅培南晶體，其特征在于，X-粉末衍射XRD圖譜的特征峰2Θ為(2 Θ +0. 2)8. 38,9. 52,12. 32,12. 78,15,15. 98,16. 98,18. 12,19. 58,21. 1,21. 8,23. 5、23.62,24. 26,24. 98,28. 6,30. 46,46. 3。
2.如權(quán)利要求I所述的美羅培南晶體，其特征在于定義為美羅培南晶體II型。
3.如權(quán)利要求I所述的美羅培南晶體，其熔點(diǎn)為220°C。
4.如權(quán)利要求I所述的美羅培南晶體，其紅外光譜的特征峰為3378.77,3177. 36、2966.32,1752.75,1665.41,1620.00,1366.37,1256. 25,1149. 80,1034. 34,767. 93、719. 26,656. 67cm—1。
5.權(quán)利要求1、2、3、4的美羅培南晶的制備方法，其特征是步驟如下 1)將美羅培南粗品溶解；溶劑為于水，或醇、醚的有機(jī)溶劑與水的混合物； 2)向溶液中加入活性炭，脫色、過(guò)濾； 3)在-1(T3(TC的溫度下向溶液中加入1(Γ30倍醇類(lèi)作為反溶劑來(lái)結(jié)晶美羅培南； 4)過(guò)濾干燥后得到晶型II。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征是步驟I)中，美羅培南粗品晶型為三水合物，有效含量為87 89%。
7.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征是步驟I)中有機(jī)溶劑與水的混合物的體積比為I Γ 0ο
8.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征是步驟2)中，溶液經(jīng)活性炭處理后，在(T10°C下過(guò)濾。
9.美羅培南應(yīng)用于作為治療不同感染的抗生素藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新美羅培南晶型及其制備方法。新美羅培南晶體定義Ⅱ型，其X-粉末衍射XRD圖譜的特征峰2θ為(2θ±0.2)8.38、9.52、12.32、12.78、15、15.98、16.98、18.12、19.58、21.1、21.8、23.5、23.62、24.26、24.98、28.6、30.46、46.3。1)將美羅培南粗品溶解；溶劑為于水，或醇、醚的有機(jī)溶劑與水的混合物；2)向溶液中加入活性炭，脫色、過(guò)濾；3)在-10~30℃的溫度下向溶液中加入10~30倍醇類(lèi)作為反溶劑來(lái)結(jié)晶美羅培南；4)過(guò)濾干燥后得到。本發(fā)明改變藥物美羅培南的固態(tài)物理性質(zhì)。
文檔編號(hào)C07D477/20GK102964348SQ20121056183
公開(kāi)日2013年3月13日 申請(qǐng)日期2012年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月21日
發(fā)明者衛(wèi)宏遠(yuǎn), 黨樂(lè)平, 魏穎 申請(qǐng)人:衛(wèi)宏遠(yuǎn)