專利名稱：一種1-羥乙基-5-巰基-1h-四氮唑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥的制備領(lǐng)域，尤其涉及一種制備I-羥乙基-5-巰基-IH-四氮唑的方法。
背景技術(shù)：
I- (2-羥基乙基)_ 5-巰基四氮唑是合成氟氧頭孢類藥物的關(guān)鍵中間體，氟氧頭孢鈉(Flomoxef Sodium),化學(xué)名為7- 二氟甲基硫代乙酰胺基-7α-甲氧基-3- [1-(2-羥乙基-IH-四氮唑-5-巰甲基)]-I-去硫-I-氧雜-3-頭孢-4-羧酸鈉，結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.一種I-羥乙基-5-巰基-IH-四氮唑的制備方法，其特征在于，一種方案為，以乙醇胺等為原料，經(jīng)縮合、保護、成環(huán)及脫保護反應(yīng)合成了 1-(2-羥基乙基)-5-巰基四氮唑，其中，用二氫吡喃作為中間產(chǎn)物N-(2-羥基乙基)二硫代氨基甲酸甲酯中羥基的保護試劑；用濃鹽酸為酸催化劑、丙酮為反應(yīng)介質(zhì)，通過控制反應(yīng)的PH值脫去保護，具體的流程為 ①將30.54g乙醇胺溶于370mL乙醇和30mL水中，在15°C將60. 6g三乙胺，45g 二硫化碳滴入乙醇胺溶液中，并在5-20°C攪拌反應(yīng)O. 5-3小時，在將甲基碘80g在15°C加入到溶液中，攪拌反應(yīng)半小時，將反應(yīng)液減壓濃縮，再加入水350mL和正己烷，放置分層，再加I.5mL磷酸酸化，加鹽，乙酸乙酯，濃縮，得到81. 7g油狀產(chǎn)品I，不經(jīng)純化，直接進入下步反應(yīng)，優(yōu)選反應(yīng)溫度為15°C，反應(yīng)時間為I小時； ②81.7g I溶于300mL 二氯甲烷，滴入54g 二氫吡喃，I. Og對甲苯磺酸，再將此混合物攪拌反應(yīng)O. 5-2小時，再加NaHCO3洗滌，濃縮得到129g粗產(chǎn)品II，不經(jīng)純化，直接進入下步反應(yīng)，優(yōu)選反應(yīng)時間為I小時； ③將34g疊氮鈉溶于200mL水中，再將118gII溶于400mL乙醇溶液中，將疊氮鈉水溶液滴入乙醇溶液中，加熱回流1-5小時后,減壓濃縮,殘液用水溶解,再用乙酸乙酯萃取，后加磷酸酸化，再加乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，濃縮，干燥，得到104g吡喃醚，再將其溶于丙酮，用鹽酸酸化至PH=L 5-3，混合物在室溫下靜置2小時，濃縮，用乙酸乙酯萃取，濃縮，干燥，殘液用乙酸乙酯和正己烷析出晶體，得到產(chǎn)品IV，優(yōu)先回流時間為2小時，pH=2。
2.—種I-羥乙基-5-巰基-IH-四氮唑的制備方法，其特征在于，另一種方案為，以乙醇胺等為原料，經(jīng)縮合、保護、成環(huán)及脫保護反應(yīng)合成了 1-(2-羥基乙基)-5-巰基四氮唑，其中，用醋酐作為中間產(chǎn)物N-(2-羥基乙基)二硫代氨基甲酸甲酯中羥基的保護試劑；用濃鹽酸為酸催化劑、丙酮為反應(yīng)介質(zhì)，通過控制反應(yīng)的PH值脫除1-[(2_乙?；?乙基]-5-巰基四氮唑中的乙?；?，具體的流程為 ①向IL三口燒瓶中加入30.54g( O. 50mol)乙醇胺、500mL乙醇、30mL水和·60. 6g(0. 60mol)三乙胺，在5_25°C下滴加45. Og(O. 591mol) 二硫化碳并不斷攪拌，滴加完畢，保溫反應(yīng)30min，然后在5-10°C下，滴加80. Og (O. 56mol)碘甲烷，保溫反應(yīng)Ih后，反應(yīng)液減壓濃縮，向其中加入350mL 7K，用40mLX 3正己烷萃取，上層有機相棄之，下層水相用磷酸調(diào)pH=l. 5-3. 0，用IOOmLX 3乙酸乙酯萃取，分別用20mL碳酸氫鈉和20mL氯化鈉的飽和液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮得淡黃色粘稠油狀物I，優(yōu)選滴加二硫化碳溫度 10-15°C, pH=2. O ； ②向IL的三口燒瓶中加入150g(0.99mol)I，450mL 二氯甲烷和79. Og(LOmol)吡啶，在0-15°C下滴加102. O g(1.0 mol)醋酐，滴加完畢，升溫至20_25°C反應(yīng)1-5 h，用I. Omol/L稀鹽酸分次洗滌反應(yīng)液，收集洗滌液，再用二氯甲烷萃取，合并有機相，分別用50mL碳酸氫鈉和50mL氯化鈉的飽和液洗滌，濃縮得淡黃粘稠油狀物II，優(yōu)選滴加溫度為5°C，反應(yīng)時間3h ； ③向500mL 的三口瓶中加入 80. 0g(0. 415 mol) II，300mL 乙醇和 30. Ig(O. 46 mol)疊氮化鈉的水溶液IOOmL,升溫回流反應(yīng)l_5h，反應(yīng)液減壓濃縮后，加入250mL水，用150mLX 3乙酸乙酯萃取，上層有機相棄之，下層水相用磷酸調(diào)pH=l. 0-5. O,用50mLX3乙酸乙酯萃取，30mL氯化鈉的飽和液洗滌，濃縮得淡黃粘稠油狀物III ;向淡黃粘稠油狀物中加入IOOmL丙酮和20mL水，用濃鹽酸調(diào)至pH=2，室溫放置2h，減壓濃縮，冷卻，用150mLX3乙酸乙酯提 取，合并有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，向殘留物中加入IOOmL乙酸乙酯和200mL正己烷的混合溶劑，析晶，過濾，干燥，得產(chǎn)品IV，優(yōu)選回流時間為2h，磷酸調(diào)節(jié)pH=3. O。
全文摘要
一種1-羥乙基-5-巰基-1H-四氮唑的制備方法，以乙醇胺等為原料，經(jīng)縮合、保護、成環(huán)及脫保護反應(yīng)合成了1-(2-羥基乙基)-5-巰基四氮唑，根據(jù)中間產(chǎn)物和保護試劑的不同，包括兩種方案，一種方案用二氫吡喃作為中間產(chǎn)物N-(2-羥基乙基)二硫代氨基甲酸甲酯中羥基的保護試劑，用濃鹽酸為酸催化劑、丙酮為反應(yīng)介質(zhì)，通過控制反應(yīng)的pH值脫去保護；另一種方案用醋酐作為中間產(chǎn)物N-(2-羥基乙基)二硫代氨基甲酸甲酯中羥基的保護試劑，用濃鹽酸為酸催化劑、丙酮為反應(yīng)介質(zhì)，通過控制反應(yīng)的pH值脫除1-[(2-乙?；?乙基]-5-巰基四氮唑中的乙?；＞哂惺章矢?、成本低和操作簡便等特點。
文檔編號C07D257/04GK102875484SQ20121034589
公開日2013年1月16日 申請日期2012年9月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月18日
發(fā)明者李全良, 翟寶康 申請人:江西金頓生物科技有限公司