專利名稱：一種由鵝去氧膽酸制備熊去氧膽酸的合成新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療膽結(jié)石、保肝護(hù)肝藥物的制備方法，由鵝去氧膽酸制備熊去氧膽酸的合成新方法。
背景技術(shù)：
熊去氧膽酸化學(xué)名稱為3a，7 P - 二羥基_5 P -膽甾烷_24_酸，與鵝去氧膽酸、牛羊膽酸的分子式相同，立體結(jié)構(gòu)不同，化學(xué)上把這兩種化合物的結(jié)構(gòu)關(guān)系稱為同分異構(gòu)體。本品是白色結(jié)晶粉末，無臭，味苦。易溶于乙醇、冰醋酸、稀堿液，略溶于乙醚，難溶于水和稀礦酸，熔點(diǎn)203°C，熊去氧膽酸(UDCA)是一種無毒性親水膽酸，能競爭性地抑制毒性內(nèi)源 性膽酸在回腸的吸收，通過激活鈣離子、蛋白激酶C組成的信號網(wǎng)絡(luò)，并通過激活分裂活性蛋白激酶來增強(qiáng)膽汁淤積肝細(xì)胞的分泌能力，使血液及肝細(xì)胞中的內(nèi)源性蔬水膽酸濃度降低，達(dá)到抗膽汁淤積的作用。熊去氧膽酸還能競爭性地取代細(xì)胞膜和細(xì)胞器上的毒性膽酸分子，防止肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞受到更多毒性膽酸的損害。在臨床上，熊去氧膽酸主要用于溶解膽固醇型肝膽結(jié)石，原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)、慢性丙型肝炎，同時還用于酒精性肝病，非酒精性脂肪肝、良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥、先天性內(nèi)膽管囊性擴(kuò)張癥。熊去氧膽酸(UDCA)是熊膽汁中的有效成分，1927年日本人正田第一個把熊去氧膽酸分離純品結(jié)晶，1937年明確了化學(xué)結(jié)構(gòu)。目前國內(nèi)外合成熊去氧膽酸的起始原料有鵝去氧膽酸和牛羊膽酸兩種，而無論采用何種原料合成熊去氧膽酸都需要先制取7-酮去氧膽酸，再經(jīng)過氫化還原得到熊去氧膽酸?，F(xiàn)在大多數(shù)是采用醇+金屬鈉體系進(jìn)行氫化還原反應(yīng)，此體系在進(jìn)行氫化還原反應(yīng)時立體選擇性較差，大概只有80%的7-酮去氧膽酸還原成熊去氧膽酸，另外20%還原成鵝去氧膽酸，反應(yīng)完成后還需要進(jìn)行分離純化，最后得到的熊去氧膽酸產(chǎn)品大概只有鵝去氧膽酸的60%。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處，提供一種生產(chǎn)路線短、收率高、光學(xué)純度好的一種將7位羥基經(jīng)Mitsunobu反應(yīng)后，構(gòu)型翻轉(zhuǎn)制備熊去氧膽酸的方法。本
發(fā)明的熊去氧膽酸合成路線如下
權(quán)利要求
1.一種制備由鵝去氧膽酸制備熊去氧膽酸的新方法，該工藝步驟如下 A、將鵝去氧膽酸中羧酸制成化合物1，結(jié)構(gòu)式如下 B、再將A步驟中的化合物-I中3-位羥基采用羥基保護(hù)試劑，選擇性保護(hù)羥基，反應(yīng)制得化合物-2 ； C、將化合物-2中的7-位羥基，采用構(gòu)型翻轉(zhuǎn)試劑，制備化合物3，最終脫去保護(hù)基得到熊去氧膽酸。
其中 化合物-I為鵝去氧膽酸酯，酯中R表示一個易于脫保護(hù)羧基的保護(hù)基； 化合物-2為3位羥基保護(hù)的鵝去氧膽酸酯，R1表示一個易于脫保護(hù)羥基的保護(hù)基； 化合物-3為3位羥基保護(hù)-7位羥基酯化的鵝去氧膽酸酯，R2表示一個易于脫保護(hù)羥基的保護(hù)基。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種制備由鵝去氧膽酸制備熊去氧膽酸的新方法，特征在于式中R甲基、乙基、芐基等羧基保護(hù)基團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種制備由鵝去氧膽酸制備熊去氧膽酸的新方法，特征在于步驟B中位羥基保護(hù)采用醚類保護(hù)基、酯類保護(hù)基，首選氯甲酸酯類保護(hù)基。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種制備由鵝去氧膽酸制備熊去氧膽酸的新方法，特征在于步驟C中位輕基構(gòu)型翻轉(zhuǎn),采用DEAD-三苯磷體系(Mitsunobu反應(yīng))苯磺酸體系如對甲苯磺酸(Ts)、甲磺酸(Ms)、對硝基苯磺酸指(Ns)等體系制備熊去氧膽酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種由鵝去氧膽酸制備熊去氧膽酸的新方法，以鵝去氧膽酸為原料，分別將羧基保護(hù)后和3-羥基選擇性保護(hù)后，再將7-位羥基經(jīng)Mitsunobu反應(yīng)或采用對甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、對硝基苯磺酰氯制成酯，再脫去保護(hù)基制備熊去氧膽酸。本發(fā)明與其它工藝相比，它具有反應(yīng)條件溫和，操作簡單，高效，收率高、光學(xué)純度高等特點(diǎn)，具有廣闊的工業(yè)化生產(chǎn)前景。
文檔編號C07J9/00GK102746359SQ20121026265
公開日2012年10月24日 申請日期2012年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月26日
發(fā)明者何勇, 余三喜, 吳宗好, 方宗華, 江浩, 陳仕云, 高永好 申請人:合肥華方醫(yī)藥科技有限公司