專利名稱：卡巴他賽的結(jié)晶形式及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及卡巴他賽的新結(jié)晶形式及其制備方法。
背景技術(shù)：
卡巴他賽,英文名為Cabazitaxel,化學(xué)名為4_乙酰氧基一 2 a -苯甲酰氧基一5 3 , 20-環(huán)氧一I —輕基一7 P , 10 P - 二甲氧基一9 —氧代一11 —紫杉烯-13 a -基醇的(2R, 3S) -3-叔丁氧基擬基氛基一 2 —輕基一 3 —苯基丙酸酷，是由法國(guó)Sanofi-aventis公司研發(fā)的一種化學(xué)半合成紫杉烷類小分子化合物，并于2010年年6月在美國(guó)批準(zhǔn)上市的前列腺癌的二線藥物，結(jié)構(gòu)如式I所示
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I 卡巴他賽的抗癌作用機(jī)制和特點(diǎn)與多西他賽相似，屬于抗微管類藥物?？ò退愅ㄟ^(guò)與微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)其組裝成微管，同時(shí)可阻止這些已組裝好了的微管解體，使微管穩(wěn)定，進(jìn)而抑制細(xì)胞的有絲分裂和間期細(xì)胞功能(interphasecellularfunctions)的發(fā)揮?？ò退愑糜趯?duì)多烯紫杉醇無(wú)效甚至病情加重的晚期前列腺癌患者，首選的用于治療晚期、抗激素型前列腺癌的藥物?？ò退愖⑸湟河糜谂c潑尼松聯(lián)合治療既往接受過(guò)含多西他賽方案治療的轉(zhuǎn)移性激素難治性前列腺癌(mHRPC)患者。晶型是影響藥物質(zhì)量、療效和制劑加工性能的重要因素之一。多晶型現(xiàn)象，是指同一化合物，通過(guò)控制其不同的生成條件，可形成兩種或兩種以上的分子空間排列方式，從而產(chǎn)生不同的固體結(jié)晶的現(xiàn)象。藥物多晶型是藥品研發(fā)中的常見(jiàn)現(xiàn)象，是影響藥品質(zhì)量的重要因素。同一化合物的不同晶型，其化學(xué)組成相同，但微觀晶體結(jié)構(gòu)不同，因而導(dǎo)致它們?cè)谕庥^形態(tài)、理化性質(zhì)和生物活性上存在差異。這些特性直接影響藥物的制劑加工性能，并且會(huì)影響藥物的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度，進(jìn)而影響到藥物的質(zhì)量、安全性、有效性及其應(yīng)用。因此，在藥品研發(fā)中，應(yīng)全面考慮藥品的多晶型問(wèn)題。目前，卡巴他賽已知存在多種晶型，專利W02005/028462確定并表征了卡巴他賽晶型六，即4-乙酰氧基一 2 a-苯甲酰氧基一 53，20_環(huán)氧一 I 一羥基一 7 P，10 P - 二甲氧基一 9 一氧代一 11 一紫杉烯_13 a -基醇的(2R, 3S) _3_叔丁氧基羰基氨基一 2 —輕基一
3—苯基丙酸酯的丙酮合物形式。
專利W02009/115655確定并表征了卡巴他賽的無(wú)水物形式B、C、D、E、F，乙醇合物形式B、D、E，乙醇/水異溶劑合物F，一水合物形式C和二水合物形式C。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明目的是通過(guò)晶體學(xué)的方法，研究、發(fā)現(xiàn)并提供卡巴他賽的新的結(jié)晶形式及其制備方法。首先，本發(fā)明通過(guò)晶體學(xué)的方法，研究、發(fā)現(xiàn)并提供了卡巴他賽的三種結(jié)晶形式，即卡巴他賽的酯合物形式晶型J、卡巴他賽的水合物形式晶型G以及卡巴他賽晶型I。本發(fā)明采用國(guó)際上公認(rèn)的X-射線粉末衍射法(XRPD)來(lái)研究和表征卡巴他賽的新的結(jié)晶形式。儀器設(shè)備RIGAKU TTR III型X-射線粉末衍射儀。測(cè)定條件與方法Cu/K-alphal (靶)，40KV-200mA (工作電壓與電流)，I (max) =2244，2 0 =5-60 度(掃描范圍)，
0.005/0. 06sec.(掃描速度)，入=1. 54056。本發(fā)明提供的卡巴他賽的酯合物形式晶型J，其X-射線粉末衍射圖如圖I所示，其具有如下特性其X-射線粉末衍射圖中大約在2 0為7. 9,8. 5、10. I、12. 6、14. O、15. O、15. 8,17. 3,19. 4,20. I 和 22. 4 位置有峰，其對(duì)應(yīng)峰強(qiáng)度為 100. 0,7. 9,21. 6,14. 1,33. 7、26. 5,23. 3,19. 1,23. 3,37. 4 和 18. 6。本發(fā)明還采用紅外光譜法(IR)來(lái)研究和表征了卡巴他賽的新的結(jié)晶形式。儀器BRUKER TENS0R27傅立葉變換中紅外光譜儀(德國(guó)布魯克公司)。測(cè)定方法KBr壓片法，光譜范圍40001^-4000011'分辨率為4CHT1。本發(fā)明提供的卡巴他賽的酯合物形式晶型J，其紅外光譜圖如圖2所示。晶型也可以用技術(shù)上公知的其他分析技術(shù)表征。例如卡巴他賽的酯合物形式晶型J其熱重分析法(TGA)圖如圖3所示，其差示掃描量熱法(DSC)圖如圖4所示。本發(fā)明提供的卡巴他賽的水合物形式晶型G，其X-射線粉末衍射圖如圖5所示，其具有如下特性其X-射線粉末衍射圖中大約在2 0為4. 5、8. 5、8. 9、11. 1、12. 4、13. 9、
15.4,17. 7 和 19. 3 位置有峰，其對(duì)應(yīng)峰強(qiáng)度為 19. 0,42. 1,100,36. 5,9. 2,26. 5,19. 8,41. 8和 25. 3?？ò退惖乃衔镄问骄虶其紅外光譜圖如圖6所示其熱重分析法(TGA)圖如圖7所示,其差示掃描量熱法(DSC)圖如圖8所示。本發(fā)明提供的卡巴他賽晶型I，其X-射線粉末衍射圖如圖9所示，其具有如下特性其 X-射線粉末衍射圖中大約在 2 0 為 7. 4,7. 8,8. 9,10. 1,14. 4,15. 0,15. 7,17. 7,19. 6和 23. 5 位置有峰，其對(duì)應(yīng)峰強(qiáng)度為 20. 1,100,13. 1、11. 5、44. 2、10. 7、10. 2、17. 7、24. 4 和
16.4。卡巴他賽晶型I，其紅外光譜圖如圖10所示。值得注意的是，對(duì)于以上所述晶型的X-射線粉末衍射峰，在一臺(tái)機(jī)器和另一臺(tái)機(jī)器之間以及一個(gè)樣品和另一個(gè)樣品之間，X-射線粉末衍射圖譜的2 0可能會(huì)略有變化，其數(shù)值可能相差大約I個(gè)單位，或者相差大約0. 8個(gè)單位，或者相差大約0. 5個(gè)單位，或者相差大約0. 3個(gè)單位，或者相差大約0. I個(gè)單位，因此所給出的數(shù)值不能視為絕對(duì)的。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表面，本發(fā)明所述卡巴他賽的酯合物形式晶型J、卡巴他賽的水合物形式晶型G和卡巴他賽晶型I在溶解度方面具有良好的性能，從而生物利用度高。
本發(fā)明還提供了適合工業(yè)化生產(chǎn)的卡巴他賽的新的結(jié)晶形式的方法。本發(fā)明提供的卡巴他賽的酯合物形式晶型J的制備方法為將各種形式的卡巴他賽用碳原子數(shù)為1飛的酯類化合物溶解后，濃縮至粘稠或有少量晶體析出，再低溫結(jié)晶，抽濾，濾餅加熱干燥即得。其中，按照本發(fā)明，所述卡巴他賽的酯合物形式晶型J的制備方法中，所述碳原子數(shù)為廣6的酯類化合物的用量按g/mL計(jì)，為卡巴他賽的I 50倍。即每Ig卡巴他賽加入碳原子數(shù)為I 6的酯類化合物I 50mL。優(yōu)選為20 30倍。作為優(yōu)選，所述卡巴他賽的酯合物形式晶型J的制備方法中，所述碳原子數(shù)為f 6的酯類化合物為甲酸甲酯、乙酸乙酯或丙二酸二乙酯。更優(yōu)選為乙酸乙酯或甲酸甲酯。本發(fā)明提供的卡巴他賽的水合物形式晶型G的制備方法，為將卡巴他賽用碳原子數(shù)為1飛的鹵代烷烴或碳原子數(shù)為廣4的醇類化合物溶解后加入水，或?qū)⒖ò退愑锰荚?子數(shù)為廣5的鹵代烷烴與水的混合溶液或碳原子數(shù)為f 4的醇類化合物與水的混合溶液溶解，然后低溫結(jié)晶，抽濾，濾餅干燥即得。按照本發(fā)明，所述卡巴他賽的水合物形式晶型G的制備方法中，所述碳原子數(shù)為r5的鹵代烷烴或所述碳原子數(shù)為f 4的醇類化合物的用量，按g/mL計(jì)，為卡巴他賽的5 40倍。即每Ig卡巴他賽加入碳原子數(shù)為f 5的鹵代烷烴或碳原子數(shù)為f 4的醇類化合物5 40mL。優(yōu)選為8 20倍。按照本發(fā)明，所述卡巴他賽的水合物形式晶型G的制備方法中，所述水的用量按g/mL計(jì)，為卡巴他賽的10 40倍。即每Ig卡巴他賽加入水10 40mL。優(yōu)選為20 30倍。作為優(yōu)選，所述卡巴他賽的水合物形式晶型G的制備方法中，所述碳原子數(shù)為f 5的鹵代烷烴為二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、氯代丙烷或氯代丁烷。更優(yōu)選為二氯甲烷或三氯甲烷。作為優(yōu)選，所述卡巴他賽的水合物形式晶型G的制備方法中，所述碳原子數(shù)為f 4的醇類化合物為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。更優(yōu)選為甲醇或乙醇。本發(fā)明所提供的卡巴他賽晶型I的制備方法，為將卡巴他賽用二氯甲烷溶解后加入環(huán)己烷，或?qū)⒖ò退愑枚燃淄榕c環(huán)己烷的混合溶液溶解，低溫結(jié)晶，抽濾，濾餅加熱干燥即得。其中，所述卡巴他賽晶型I的制備方法中，所述二氯甲烷的用量按g/mL計(jì)，為卡巴他賽的I 50倍。即每Ig卡巴他賽加入二氯甲燒I 50mL。優(yōu)選為5 20倍。進(jìn)一步的，所述卡巴他賽晶型I的制備方法中，所述環(huán)己烷的用量按g/mL計(jì)，為卡巴他賽的2 100倍。即每Ig卡巴他賽加入環(huán)己烷2 100mL。優(yōu)選為10 40倍。本發(fā)明所述卡巴他賽的酯合物形式晶型J、卡巴他賽的水合物形式晶型G和卡巴他賽晶型I的制備方法均采用低溫結(jié)晶，抽濾，濾餅加熱干燥制得。其中，所述低溫結(jié)晶的溫度為-20 35°C。優(yōu)選為-10 10°C。進(jìn)一步的，所述濾餅加熱干燥的溫度為30 100°C。優(yōu)選為50 60°C。本發(fā)明所述卡巴他賽新晶型在口服吸收性、激活新陳代謝和抑制細(xì)胞的有絲分裂和間期細(xì)胞功能的發(fā)揮方面性能優(yōu)異，并且其毒性弱，具有良好的儲(chǔ)存和處理穩(wěn)定性，因此可用于制備治療前列腺癌的藥物。
本發(fā)明所述卡巴他賽新晶型可以進(jìn)一步制備成口服藥的各種固體劑型，包括膠囊，片劑，丸劑，粉劑和顆粒劑。在這些劑型中，活性化合物與至少一種藥學(xué)上可接受的惰性賦形劑或載體混合，如檸檬酸鈉、磷酸鈣、填充劑、粘合劑、保濕劑、崩解劑、阻滯劑、吸收促進(jìn)劑、濕潤(rùn)劑、吸收劑或潤(rùn)滑劑及它們的混合物。其中，填充劑如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸；粘合劑如羧甲基纖維素，藻酸鹽，明膠，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯膠；保濕劑如甘油；崩解劑如瓊脂，碳酸鈣，土豆淀粉或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸鹽和碳酸鈉，低取代羥丙基纖維素；阻滯劑溶液如石蠟；吸收促進(jìn)劑如季胺類化合物；濕潤(rùn)劑如十六醇和單硬脂酸甘油酯；吸收劑如白陶土和皂土 ；潤(rùn)滑劑如滑石粉，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，月桂硫酸鈉。


圖I示本發(fā)明實(shí)施例I提供的卡巴他賽乙酸乙酯合物形式晶型J的X-射線粉末衍射圖，其通過(guò)用銅Ka射線照射獲得。在X-射線粉末衍射圖中，縱坐標(biāo)表示用計(jì)數(shù)/秒(cps)表示的衍射強(qiáng)度，橫坐標(biāo)表示用度表示的衍射角2 0 ；圖2示本發(fā)明實(shí)施例I提供的卡巴他賽乙酸乙酯合物形式晶型J的紅外光譜圖，縱坐標(biāo)為透光率(T),單位為百分率(％);橫坐標(biāo)為波數(shù),單位為cnT1 ；圖3示本發(fā)明實(shí)施例I提供的卡巴他賽乙酸乙酯合物形式晶型J的熱重分析法(TGA)圖，縱坐標(biāo)為重量(mg)，單位為百分率(％);橫坐標(biāo)為溫度，單位為。C ；圖4示本發(fā)明實(shí)施例I提供的卡巴他賽乙酸乙酯合物形式晶型J的差示掃描量熱法(DSC)圖,縱坐標(biāo)為熱流率,單位為卡/秒；橫坐標(biāo)為溫度，單位為。C ；圖5示本發(fā)明實(shí)施例3提供的卡巴他賽水合物形式晶型G的X-射線粉末衍射圖，其通過(guò)用銅Ka射線照射獲得。在X-射線粉末衍射圖中，縱坐標(biāo)表示用計(jì)數(shù)/秒(cps)表示的衍射強(qiáng)度，橫坐標(biāo)表示用度表示的衍射角2 0 ；圖6示本發(fā)明實(shí)施例3提供的卡巴他賽水合物形式晶型G的紅外光譜圖，縱坐標(biāo)為透光率(T),單位為百分率(％);橫坐標(biāo)為波數(shù),單位為cnT1 ；圖7示本發(fā)明實(shí)施例3提供的卡巴他賽乙酸乙酯合物形式晶型J的熱重分析法(TGA)圖，縱坐標(biāo)為重量(mg)，單位為百分率(％);橫坐標(biāo)為溫度，單位為。C ；圖8示本發(fā)明實(shí)施例3提供的卡巴他賽乙酸乙酯合物形式晶型J的差示掃描量熱法(DSC)圖,縱坐標(biāo)為熱流率,單位為卡/秒；橫坐標(biāo)為溫度，單位為。C ；圖9示本發(fā)明實(shí)施例6提供的卡巴他賽晶型I的X-射線粉末衍射圖，其通過(guò)用銅Ka射線照射獲得。在X-射線粉末衍射圖中，縱坐標(biāo)表示用計(jì)數(shù)/秒(cps)表示的衍射強(qiáng)度，橫坐標(biāo)表示用度表示的衍射角2 0 ；圖10示本發(fā)明實(shí)施例6提供的卡巴他賽晶型I的紅外光譜圖，縱坐標(biāo)為透光率(T),單位為百分率(％);橫坐標(biāo)為波數(shù),單位為cnT1。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明實(shí)施例公開了卡巴他賽的新的結(jié)晶形式及其制備方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的方法已經(jīng)通過(guò)較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的方法進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來(lái)實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。實(shí)施例I :將IOg卡巴他賽一水合物加入300mL乙酸乙酯加熱溶解，濃縮至有少量晶體析出，在0 5°C條件下結(jié)晶過(guò)夜，抽濾，濾餅在溫度50 60°C條件下真空干燥，得到9. 4g卡巴他賽乙酸乙酯合物形式J型晶。HPLC檢測(cè)純度> 99. 76%，GC檢測(cè)其乙酸乙酯殘留為95000ppm，X-射線粉末衍射圖譜、紅外光譜圖譜、TGA圖譜以及DSC圖譜分別見(jiàn)圖I、圖2、圖
3、圖 4。
實(shí)施例2 將IOg卡巴他賽加入300mL甲酸甲酯加熱溶解，濃縮至有少量晶體析出，在0 5°C條件下結(jié)晶過(guò)夜，抽濾，濾餅在溫度50 60°C條件下真空干燥，得到9. Og卡巴他賽甲酸甲酯合物形式J型晶。HPLC檢測(cè)純度彡99. 78%，GC檢測(cè)其甲酸甲酯殘留為85400ppm。實(shí)施例3 將5g卡巴他賽乙酸乙酯合物加入75mL乙醇中攪拌溶解，然后快速滴加150mL純化水，加完后降溫至8°C，靜置2h后過(guò)濾，將濾餅用200mL純化水分多次洗滌，將濾餅在60°C減壓干燥12h，得4. 6g白色晶體狀卡巴他賽一水合物。HPLC檢測(cè)純度> 99. 87%，卡爾費(fèi)休法測(cè)定水分為2. 4%，其X-射線粉末衍射圖譜、紅外光譜圖譜、TGA圖譜以及DSC圖譜分別見(jiàn)圖5、圖6、圖7、圖8。實(shí)施例4 將3g卡巴他賽乙酸乙酯合物加入60mL甲醇中攪拌溶解，然后快速滴加150mL純化水，加完后降溫至8°C，靜置2h后過(guò)濾，將濾餅用200mL純化水分多次洗滌，將濾餅在60°C減壓干燥12h，得2. 2g白色晶體狀卡巴他賽一水合物。HPLC檢測(cè)純度> 99. 83%，卡爾費(fèi)休法測(cè)定水分為2. 2%。實(shí)施例5 將3g卡巴他賽乙酸乙酯合物加入90mL異丙醇中攪拌溶解，然后快速滴加180mL純化水，加完后降溫至8°C，靜置2h后過(guò)濾，將濾餅用200mL純化水分多次洗滌，將濾餅在60°C減壓干燥12h，得2. 3g白色晶體狀卡巴他賽一水合物。HPLC檢測(cè)純度彡99. 7%，卡爾費(fèi)休法測(cè)定水分為2. 2%。實(shí)施例6 將20g卡巴他賽用200mL 二氯甲烷溶解后加入500mL環(huán)己烷析晶，在0 5°C條件下結(jié)晶過(guò)夜，抽濾，濾餅在溫度50 60°C條件下真空干燥，得到8. 5g卡巴他賽I型晶。HPLC檢測(cè)純度> 99. 84%，X-射線粉末衍射圖譜以及紅外光譜圖譜分別見(jiàn)圖9、圖10。實(shí)施例I 將20g卡巴他賽用200mL 二氯甲烷溶解后加入500mL環(huán)己烷析晶，在0 5°C條件下結(jié)晶過(guò)夜，抽濾，濾餅在溫度50 60°C條件下真空干燥，得到8. 5g卡巴他賽I型晶。HPLC檢測(cè)純度> 99. 84%，X-射線粉末衍射圖譜以及紅外光譜圖譜分別見(jiàn)圖9、圖10。以上實(shí)施例的說(shuō)明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想。應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行若干改進(jìn)和修飾，這些改進(jìn)和修飾也落入本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù) 范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種卡巴他賽的酯合物形式晶型J，其特征在于，其X-射線粉末衍射圖中大約在2 0為 7. 9、8. 5、10. 1,12. 6,14. 0,15. 0,15. 8,17. 3,19. 4,20. I 和 22. 4 位置有峰，其對(duì)應(yīng)峰強(qiáng)度為 100. 0,7. 9,21. 6,14. 1,33. 7,26. 5,23. 3,19. 1,23. 3,37. 4 和 18. 6。
2.—種卡巴他賽的水合物形式晶型G，其特征在于，其X-射線粉末衍射圖中大約在20 為 4. 5,8. 5,8. 9,11. I、12. 4,13. 9,15. 4、17. 7 和 19. 3 位置有峰，其對(duì)應(yīng)峰強(qiáng)度為 19. O、42. 1,100,36. 5,9. 2,26. 5,19. 8,41. 8 和 25. 3。
3.—種卡巴他賽晶型I，其特征在于，其X-射線粉末衍射圖中大約在2 0為7. 4,7. 8、8. 9,10. 1,14. 4,15. 0,15. 7,17. 7、19. 6 和 23. 5 位置有峰，其對(duì)應(yīng)峰強(qiáng)度為 20. I、100、13. I、 11.5,44. 2,10. 7,10. 2,17. 7、24. 4 和 16. 4。
4.一種權(quán)利要求I所述卡巴他賽的酯合物形式晶型J的制備方法，其特征在于，將各種形式的卡巴他賽用碳原子數(shù)為1飛的酯類化合物溶解后，濃縮至粘稠或有少量晶體析出，再低溫結(jié)晶，抽濾，濾餅加熱干燥即得。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，按g/mL計(jì)，所述碳原子數(shù)為1飛的酯類化合物的用量為卡巴他賽的I 50倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述碳原子數(shù)為re的酯類化合物為甲酸甲酯、乙酸乙酯或丙二酸二乙酯。
7.—種權(quán)利要求2所述卡巴他賽的水合物形式晶型G的制備方法，其特征在于，將卡巴他賽用碳原子數(shù)為r5的鹵代烷烴或碳原子數(shù)為r4的醇類化合物溶解后加入水，或?qū)⒖ò退愑锰荚訑?shù)為廣5的鹵代烷烴與水的混合溶液或碳原子數(shù)為f 4的醇類化合物與水的混合溶液溶解，然后低溫結(jié)晶，抽濾，濾餅干燥即得。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，按g/mL計(jì)，所述碳原子數(shù)為廣5的鹵代烷烴或所述碳原子數(shù)為廣4的醇類化合物的用量為卡巴他賽的5 40倍。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，按g/mL計(jì)，所述水的用量為卡巴他賽的10 40倍。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述碳原子數(shù)為廣5的鹵代烷烴為二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、氯代丙烷或氯代丁烷。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述碳原子數(shù)為r4的醇類化合物為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。
12.—種權(quán)利要求3所述卡巴他賽晶型I的制備方法，其特征在于，將卡巴他賽用二氯甲烷溶解后加入環(huán)己烷，或?qū)⒖ò退愑枚燃淄榕c環(huán)己烷的混合溶液溶解，低溫結(jié)晶，抽濾，濾餅加熱干燥即得。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于，按g/mL計(jì)，所述所述二氯甲烷的用量為卡巴他賽的I 50倍。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于，按g/mL計(jì)，所述環(huán)己烷的用量為卡巴他賽的2 100倍。
15.根據(jù)權(quán)利要求4、7、12所述的制備方法，其特征在于，所述低溫結(jié)晶的溫度為-20 35。。。
16.根據(jù)權(quán)利要求4、7、12所述的制備方法，其特征在于，所述濾餅加熱干燥的溫度為、30 100。。。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，公開了卡巴他賽的三種結(jié)晶形式即卡巴他賽的酯合物形式晶型J、卡巴他賽的水合物形式晶型G以及卡巴他賽晶型I，以及卡巴他賽的新的結(jié)晶形式的制備方法。本發(fā)明所述卡巴他賽新晶型在口服吸收性、激活新陳代謝和抑制細(xì)胞的有絲分裂和間期細(xì)胞功能的發(fā)揮方面性能優(yōu)異，并且其毒性弱，具有良好的儲(chǔ)存和處理穩(wěn)定性，因此可用于制備治療前列腺癌的藥物。
文檔編號(hào)C07D305/14GK102746258SQ20121025959
公開日2012年10月24日 申請(qǐng)日期2012年7月25日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月25日
發(fā)明者姚全興, 李靖 申請(qǐng)人:重慶泰晟生物技術(shù)有限公司, 重慶泰濠制藥有限公司