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卡巴他賽中間體的制備方法

文檔序號(hào):3513547閱讀:324來(lái)源:國(guó)知局
專(zhuān)利名稱(chēng):卡巴他賽中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化合物的合成領(lǐng)域,具體涉及卡巴他賽中間體的制備方法。
背景技術(shù)
卡巴他賽(cabazitaxel)(見(jiàn)下式)是在紫杉醇(paclitael)的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造而得到的,于2010年6月美國(guó)批準(zhǔn)上市的抗前列腺癌藥物,是繼Degarelix之后,第2
個(gè)在美上市的前列腺癌治療藥。
權(quán)利要求
1.一種卡巴他賽中間體的制備方法,其特征在于包括如下步驟:溶劑中,將式III化合物與脫羥基保護(hù)基試劑進(jìn)行7位碳上的脫羥基保護(hù)基反應(yīng),反應(yīng)溫度為0°C 30°C,即可;
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于: 當(dāng)所述的R為
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法,其特征在于:當(dāng)所述的R為
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法,其特征在于:當(dāng)所述的R為一^1-R2時(shí),所述的RpR2R3和R3獨(dú)立地為乙基、甲基、異丙基或叔丁基;所述的含氟化氫的有機(jī)堿溶液為氟化氫吡啶溶液;所述的含氟化氫的有機(jī)堿溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50% 70% ;,所述的脫羥基保護(hù)基試劑與式III化合物的摩爾比為0.5 1.5 ; 當(dāng)所述的R為-COO-R4且R4為芐基時(shí),所述的脫羥基保護(hù)基試劑為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的鈀碳;所述的鈀碳與式III化合物的質(zhì)量比為10% ;所述的C1 C4的醇為甲醇; 當(dāng)所述的R為-COO-R4且R4為叔丁基時(shí),所述的脫羥基保護(hù)基試劑與式III化合物的摩爾比為0.5 2.0。
5.如權(quán)利要求1 4任一項(xiàng)所述的制備方法,其特征在于:所述的式III化合物由下述方法制得:無(wú)水溶劑中,在堿的作用下,將式II化合物與甲基化試劑進(jìn)行10位碳上的甲基化反應(yīng),即可,反應(yīng)溫度為-40°c 40°C ;
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法,其特征在于:所述的10位碳上的甲基化反應(yīng)包括如下步驟:在_40°C 40°C下,將式II化合物的溶液與堿混合,反應(yīng)0.5小時(shí) 2小時(shí)后,再滴加甲基化試劑,即可。
7.如權(quán)利要求5所述的制備方法,其特征在于:所述的RpR2和R3獨(dú)立地為C1-C4的直鏈或支鏈烷基;所述的溶劑為無(wú)水四氫呋喃;所述的堿為烷基鋰試劑、胺基金屬試劑、堿金屬的氫化物和醇的堿金屬試劑中的一種或多種;所述的堿與式II化合物的摩爾比為0.5 5.0 ;所述的甲基化試劑為硫酸二甲酯和/或碘甲烷;所述的甲基化試劑與式II化合物的摩爾比為1.5 30 ;所述的10位碳上的甲基化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-40°c 0°C。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法,其特征在于:所述的烷基鋰試劑為丁基鋰;所述的胺基金屬試劑為二異丙基胺基鋰、六甲基二硅胺基鋰和六甲基二硅胺基鉀中的一種或多種;所述的堿金屬的氫化物為氫化鉀和/或氫化鈉;所述的醇的堿金屬試劑為叔丁醇鈉和/或叔丁醇鉀;所述的堿與式II化合物的摩爾比為I 3 ;所述的甲基化試劑與式II化合物的摩爾比為5 10。
9.如權(quán)利要求5所述的制備方法,其特征在于:所述的式II化合物由下述方法制得:無(wú)水溶劑中,在堿的作用下,將10-去乙?;鶟{果赤霉素與羥基保護(hù)劑進(jìn)行7位碳上的羥基保護(hù)反應(yīng),即可,反應(yīng)溫度為0°C 10°C ;
10.如權(quán)利要求9所述的制備方法,其特征在于:所述的7位碳上的羥基保護(hù)反應(yīng)包括如下步驟:在0°c 10°C下,向式I化合物和堿的溶液中滴加羥基保護(hù)劑,進(jìn)行7位碳上的羥基保護(hù)反應(yīng),即可。
11.如權(quán)利要求9所述的制備方法,其特征在于:所述的RpR2和R3獨(dú)立地為C1 C4的直鏈或支鏈烷基;所述的溶劑為二氯甲烷;所述的堿為三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶和N,N- 二甲基-4-氨基吡啶中的一種或多種;所述的堿與式I化合物的摩爾比為2.0 10 ;所述的羥基保護(hù)劑為
12.如權(quán)利要求11所述的制備方法,其特征在于:所述的堿與式I化合物的摩爾比為2 4 ;所述的羥基保護(hù)劑中RpR2和R3獨(dú)立地為C1 C4的直鏈或支鏈烷基,所述的鹵素為Cl或Br ;所述的羥基保護(hù)劑與式I化合物的摩爾比為1.5 3。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了卡巴他賽中間體(式IV化合物)的制備方法,其包括如下步驟溶劑中,將式III化合物與脫羥基保護(hù)基試劑進(jìn)行脫羥基保護(hù)基反應(yīng),即可;其中,R為或-COO-R4;所述的R1、R2和R3獨(dú)立地為苯基或C1~C6的直鏈或支鏈烷基,所述的R4為叔丁基或芐基。本發(fā)明的制備方法收率高、產(chǎn)品純度高、成本較低、安全性好、后處理過(guò)程簡(jiǎn)單并且適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07F7/18GK103159705SQ20111041656
公開(kāi)日2013年6月19日 申請(qǐng)日期2011年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月12日
發(fā)明者沈鑫, 楊繼東, 何曉, 詹華杏, 李永, 武哨紅, 張宏生 申請(qǐng)人:福建南方制藥股份有限公司
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