專利名稱：一種[4-(2,4-二甲氧基-苯甲?；?-苯氧基]-乙酸乙酯的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及ー種[4-(2，4- ニ甲氧基-苯甲?；?-苯氧基]-こ酸こ酯的合成方法。
背景技術：
已知,4_[ (2，4-ニ甲氧基苯基)(Fmoc-氨基)甲基]苯氧こ酸又叫Fmoc-鏈接齊U，是用于多肽固相合成的ー個重要鏈接試劑，而[4- (2，4- ニ甲氧基-苯甲?；?-苯氧基]-こ酸こ酯是合成該Fmoc-鏈接劑的重要中間體。Takahashi 等(Biosci. Biotech. Biochem, 1992, 56 (9), 1506-1506)公開了一 種制備[4-(2，4- ニ甲氧基-苯甲酰基)-苯氧基]-こ酸こ酯的方法，該方法的合成路線如下使對羥基苯甲酸與間苯ニ甲醚反應得到中間體5，再使中間體5與溴こ酸こ酯反應得到[4- (2，4- ニ甲氧基-苯甲?；?-苯氧基]-こ酸こ酯(化合物I)。
jo1。' iバ。辦-個ゃ又 '該方法存在的主要缺點是第一步反應雜質較多，收率較低。雖然文獻報道該步反應的收率可以達到60%以上，但是，經過多次重結晶后實際收率只有20%左右，這可能是由于對羥基苯甲酸上具有裸露的酚羥基所致。

發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的技術問題是克服現(xiàn)有技術的不足，提供ー種[4-(2，4_ ニ甲氧基-苯甲?；?-苯氧基]_こ酸こ酯的合成新方法。為解決上述技術問題，本發(fā)明采取如下技術方案ー種[4- (2，4- ニ甲氧基-苯甲酰基)-苯氧基]-こ酸こ酯的合成方法，其采取如
下合成路線
權利要求
1.ー種[4-(2，4-ニ甲氧基-苯甲?；?-苯氧基]-こ酸こ酯的合成方法，其特征在于采取如下合成路線
2.根據(jù)權利要求I所述的[4-(2，4-ニ甲氧基-苯甲酰基)-苯氧基]-こ酸こ酯的合成方法，其特征在于步驟a中，所述氧化反應采用雙氧水與亞氯酸鈉的組合作為氧化劑，且雙氧水與亞氯酸鈉的投料摩爾比為1:1. 5^3ο
3.根據(jù)權利要求2所述的[4-(2，4-ニ甲氧基-苯甲?；?-苯氧基]-こ酸こ酯的合成方法，其特征在于步驟a中，所述氧化反應在溫度0°C 30°C以及選自水、こ腈、丙酮、四氫呋喃及ニ氧六環(huán)中的ー種或多種溶劑中進行，反應pH控制為4 6。
4.根據(jù)權利要求f3中任一項所述的[4-(2，4-ニ甲氧基-苯甲?；?-苯氧基]-こ酸こ酯的合成方法，其特征在于步驟a中，所述氧化反應完成后，加入亞硫酸鈉，至體系不再使淀粉碘化鉀試紙變色時，加鹽酸調節(jié)PH值至廣2，析出大量白色固體，抽濾，烘干，即為所述化合物3。
5.根據(jù)權利要求I所述的[4-(2，4-ニ甲氧基-苯甲?；?-苯氧基]-こ酸こ酯的合成方法，其特征在于步驟b中，所述酰化試劑為ニ氯亞砜、草酰氯或三氯氧磷。
6.根據(jù)權利要求5所述的[4-(2，4-ニ甲氧基-苯甲?；?-苯氧基]-こ酸こ酯的合成方法，其特征在于步驟b中，所述酰化反應在溫度20°C '60°C以及選自ニ氯甲烷、三氯甲烷、三氯こ烯、甲苯及こ腈中的一種或多種溶劑中進行2飛小吋。
7.根據(jù)權利要求5或6所述的[4-(2，4-ニ甲氧基-苯甲?；?-苯氧基]-こ酸こ酷的合成方法，其特征在于步驟b中，所述化合物3與所述?；噭┑耐读夏柫勘葹?:1. 5 2。
8.根據(jù)權利要求7所述的[4-(2，4-ニ甲氧基-苯甲?；?-苯氧基]-こ酸こ酯的合成方法，其特征在于步驟b中，在所述酰化反應結束后，減壓濃縮蒸干溶劑和多余的?；噭┖?，直接進行下一歩反應。
9.根據(jù)權利要求I或8所述的[4-(2，4-ニ甲氧基-苯甲?；?-苯氧基]-こ酸こ酯的合成方法，其特征在于步驟c中，所述付-克?；磻谌然X的催化下進行，反應的溫度為0°C'30°C，反應的時間為2 4小時，反應的溶劑為ニ氯甲烷、三氯甲烷或三氯こ烯，所述化合物4與間苯ニ甲醚的投料摩爾比為1:廣I. 2。
10.根據(jù)權利要求9所述的[4-(2，4-ニ甲氧基-苯甲?；?-苯氧基]-こ酸こ酯的合成方法，其特征在于，步驟c中，所述付-克酰化反應結束后，滴加冰水淬滅反應，分出有機層后用碳酸氫鈉溶液洗滌，再干燥、蒸干，重結晶。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種[4-(2,4-二甲氧基-苯甲?；?-苯氧基]-乙酸乙酯的合成方法，其以(4-甲?；?苯氧基)-乙酸乙酯為原料，依次經過氧化、與?；噭┻M行?；磻约芭c間苯二甲醚進行付-克?；磻玫侥繕水a物。本發(fā)明提供了合成[4-(2,4-二甲氧基-苯甲?；?-苯氧基]-乙酸乙酯的新路線，該方法的總收率可達75~80%，比現(xiàn)有技術有顯著提高，且產品純度好；此外，本發(fā)明不涉及昂貴試劑的使用，原料成本較低，各步反應的操作簡便，條件易控，易于工業(yè)化生產。
文檔編號C07C69/734GK102659596SQ201210142659
公開日2012年9月12日 申請日期2012年5月10日 優(yōu)先權日2012年5月10日
發(fā)明者呂敏杰, 朱勇, 羅宇, 陸雪根 申請人:蘇州昊帆生物科技有限公司