專利名稱：3,5-二羥基苯乙酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療哮喘的藥物(如奧西那林、非諾特羅、班布特羅、特布他林等)的關(guān)鍵中間體3，5- 二羥基苯乙酮的制備方法。
背景技術(shù)：
目前制備3，5-二羥基苯乙酮的方法多以3，5- 二羥基苯甲酸為原料，使用格式試劑法合成3，5- 二羥基苯乙酮。唐鶴等人以3，5- 二羥基苯甲酸為原料，經(jīng)過醚化、酰氯化、氨化、格式試劑酮化、脫甲基得到目標(biāo)產(chǎn)物，總收率47% (中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1998，29(11) :521-522);吳海虹等人以3，5-二羥基苯甲酸為原料，經(jīng)過酯化、芐基保護(hù)、水解、格式試劑酮化、脫芐基得到目標(biāo)產(chǎn)物，總收率65% (合成化學(xué)，2000，8 (2) :146-150)；夏暢斌等人以3，5-二羥基苯甲酸為原料，經(jīng)過醚化、酯化、砜化、還原、脫甲基得到目標(biāo)產(chǎn)物，總收率60% (化學(xué)試劑，1999，21 (5) : 307-308 );秦瑛等人以苯甲酸為原料，經(jīng)過硝 基化、酰氯化、縮合、水解脫羧、還原、重氮化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，總收率46% (安徽化工，1999,92(2) : 27-43)，上述各路線均存在條件苛刻、收率較低、難于實現(xiàn)工業(yè)化應(yīng)用的缺點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種條件溫和，操作簡單，收率較高并具有工業(yè)化應(yīng)用前景的3，5- 二輕基苯乙酮的制備方法。本發(fā)明的3，5- 二羥基苯乙酮的制備方法，包括以下步驟第一步，以3，5-二羥基苯甲酸為原料，以低分子醇為溶劑，在濃硫酸存在下回流8 15h，反應(yīng)液經(jīng)蒸餾、萃取、干燥、旋蒸，得固體3，5-二羥基苯甲酸酯，所用低分子醇與3，5-二羥基苯甲酸的摩爾比為12 22 :1，所用濃硫酸與3，5-二羥基苯甲酸的摩爾比為I :3 5 ；第二步，將第一步所得3，5- 二羥基苯甲酸酯與芐基化試劑、縛酸劑和催化劑在丙酮中回流反應(yīng)15 30h，反應(yīng)液經(jīng)抽濾、回收丙酮、萃取、干燥、旋蒸、抽濾，得固體3，5-二芐氧基苯甲酸酯，所用芐基化試劑與3，5-二羥基苯甲酸酯的摩爾比為2 4 :1，所用縛酸劑與3，5-二羥基苯甲酸酯的摩爾比為2 4:1，所用催化劑與3，5-二羥基苯甲酸酯的重量比為
I:2(T30，所用丙酮與3，5- 二羥基苯甲酸酯的重量比為4 7 :1 ;第三步，將第二步所得3，5- 二芐氧基苯甲酸酯在75 85°C，以低分子醇為溶劑，與堿的水溶液回流反應(yīng)4 8h后，蒸出低分子醇，調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH=2，析出固體，抽濾，濾餅經(jīng)洗滌、干燥得固體3，5-二芐氧基苯甲酸，所用堿的水溶液中堿與3，5-二芐氧基苯甲酸酯的摩爾比為廣4 :1，所用低分子醇與3，5-二芐氧基苯甲酸酯的重量比2飛1 ；第四步，以鹵代烷烴為溶劑，N，N- 二甲基甲酰胺為催化劑，將第三步所得3，5- 二芐氧基苯甲酸與酰氯化試劑回流反應(yīng):T6h，蒸出溶劑得到固體，將此固體溶于乙腈中并于0°C滴加入含有親核試劑、絡(luò)合劑、三乙胺和乙腈的混合體系中，室溫反應(yīng)5 12h，以鹽酸淬滅反應(yīng)，然后經(jīng)萃取、干燥、旋蒸，得3，5- 二芐氧基苯甲酰衍生物，所用酰氯化試劑與3，5- 二芐氧基苯甲酸的摩爾比為2飛I，所用N，N- 二甲基甲酰胺與3，5- 二芐氧基苯甲酸的重量比為I :13 34，所用鹵代烷烴與3，5-二芐氧基苯甲酸的重量比為8 20 :1，所用親核試劑與3，5-二芐氧基苯甲酸的摩爾比為廣3 :1，所用絡(luò)合劑與3，5-二芐氧基苯甲酸的摩爾比為廣3 :1，所用三乙胺與3，5- 二芐氧基苯甲酸的摩爾比為2 4 :1，所用乙腈與3，5- 二芐氧基苯甲酸的重量比為7 14 1 ；第五步，將第四步所得3，5- 二芐氧基苯甲酰衍生物在堿的水溶液中回流8 12h，然后將反應(yīng)液用酸調(diào)至pH=l，再回流反應(yīng)3飛h，反應(yīng)液經(jīng)萃取、干燥、旋蒸，得固體3，5- 二芐氧基苯乙酮，所用堿的水溶液中堿與3，5- 二芐氧基苯甲酰衍生物的摩爾比為2 5 :1。第六步，以低分子醇為溶劑，在金屬催化劑作用下，使第五步所得3，5- 二芐氧基苯乙酮與氫氣在室溫下反應(yīng)0. 5^3h,經(jīng)抽濾、旋蒸、干燥，得3，5- 二羥基苯乙酮，所用金屬催化劑與3，5-二芐氧基苯乙酮的重量比為I :1(T20，所用低分子醇與3，5-二芐氧基苯乙酮的重量比為3 7 :1，加氫壓力是常壓至5MPa。具體合成路線如下
權(quán)利要求
1.3，5- 二羥基苯乙酮的制備方法，包括如下步驟 第一步，以3，5-二羥基苯甲酸為原料，以低分子醇為溶劑，在濃硫酸存在下回流8 15h，反應(yīng)液經(jīng)蒸餾、萃取、干燥、旋蒸，得固體3，5-二羥基苯甲酸酯，所用低分子醇與3，5-二羥基苯甲酸的摩爾比為12 22 :1，所用濃硫酸與3，5-二羥基苯甲酸的摩爾比為I :3 5 ； 第二步，將第一步所得3，5-二羥基苯甲酸酯與芐基化試劑、縛酸劑和催化劑在丙酮中回流反應(yīng)15 30h，反應(yīng)液經(jīng)抽濾、回收丙酮、萃取、干燥、旋蒸、抽濾，得固體3，5-二芐氧基苯甲酸酯，所用芐基化試劑與3，5-二羥基苯甲酸酯的摩爾比為2 4:1，所用縛酸劑與3，5-二羥基苯甲酸酯的摩爾比為2 4:1，所用催化劑與3，5-二羥基苯甲酸酯的重量比為I :2(Γ30，所用丙酮與3，5- 二羥基苯甲酸酯的重量比為Γ7 :1 ; 第三步，將第二步所得3，5-二芐氧基苯甲酸酯在75 85°C，以低分子醇為溶劑，與堿的水溶液回流反應(yīng)4 8h后，蒸出低分子醇，調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH=2，析出固體，抽濾，濾餅經(jīng)洗滌、干燥得固體3，5- 二芐氧基苯甲酸，所用堿的水溶液中堿與3，5- 二芐氧基苯甲酸酯的摩爾比為廣4 :1，所用低分子醇與3，5-二芐氧基苯甲酸酯的重量比2飛1 ； 第四步，以鹵代烷烴為溶劑，N, N- 二甲基甲酰胺為催化劑，將第三步所得3，5- 二芐氧基苯甲酸與酰氯化試劑回流反應(yīng)3飛h，蒸出溶劑得到固體，將此固體溶于乙腈中并于0°C滴加入含有親核試劑、絡(luò)合劑、三乙胺和乙腈的混合體系中，室溫反應(yīng)5 12h，以鹽酸淬滅反應(yīng)，然后經(jīng)萃取、干燥、旋蒸，得3，5- 二芐氧基苯甲酰衍生物，所用酰氯化試劑與3，5- 二芐氧基苯甲酸的摩爾比為2飛1，所用N，N-二甲基甲酰胺與3，5-二芐氧基苯甲酸的重量比為I :13 34，所用鹵代烷烴與3，5-二芐氧基苯甲酸的重量比為8 20 :1，所用親核試劑與3，5-二芐氧基苯甲酸的摩爾比為廣3 :1，所用絡(luò)合劑與3，5-二芐氧基苯甲酸的摩爾比為Γ3 :1，所用三乙胺與3，5- 二芐氧基苯甲酸的摩爾比為2 4 :1，所用乙腈與3，5- 二芐氧基苯甲酸的重量比為疒14:1 ； 第五步，將第四步所得3，5-二芐氧基苯甲酰衍生物在堿的水溶液中回流8 12h，然后將反應(yīng)液用酸調(diào)至pH=l，再回流反應(yīng)3飛h，反應(yīng)液經(jīng)萃取、干燥、旋蒸，得固體3，5- 二芐氧基苯乙酮，所用堿的水溶液中堿與3，5- 二芐氧基苯甲酰衍生物的摩爾比為2飛1 ； 第六步，以低分子醇為溶劑，在金屬催化劑作用下，使第五步所得3，5-二芐氧基苯乙酮與氫氣在室溫下反應(yīng)O. 5 3h，經(jīng)抽濾、旋蒸、干燥，得3，5-二羥基苯乙酮，所用金屬催化劑與3，5- 二芐氧基苯乙酮的重量比為I :1(Γ20，所用低分子醇與3，5- 二芐氧基苯乙酮的重量比為3 7 :1，加氫壓力是常壓至5MPa。
2.按權(quán)利要求I所述的3，5-二羥基苯乙酮的制備方法，其特征在于第一步、第三步和第六步中所用低分子醇為甲醇或乙醇。
3.按權(quán)利要求I所述的3，5-二羥基苯乙酮的制備方法，其特征在于第二步中所用芐基化試劑為氯化芐或溴化芐；所用縛酸劑為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；所用催化劑為溴化鈉或碘化鈉。
4.按權(quán)利要求I所述的3，5-二羥基苯乙酮的制備方法，其特征在于第三步和第五步中所用堿的水溶液為質(zhì)量百分比是4% 10%的氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液。
5.按權(quán)利要求I所述的3，5-二羥基苯乙酮的制備方法，其特征在于第四步中所用酰氯化試劑為草酰氯或二氯亞砜；所用的鹵代烷烴是二氯甲烷、氯仿、1，2 一二氯乙烷或1，2 —二溴乙烷；所用親核試劑為丙二酸二乙酯、丙二酸二甲酯、乙酰乙酸乙酯或乙酰乙酸甲酯；絡(luò)合試劑為六水合氯化鎂或乙醇鎂。
6.按權(quán)利要求I所述的3，5-二羥基苯乙酮的制備方法，其特征在于第四步中所得的3，5- 二芐氧基苯甲酰衍生物為3，5- 二芐氧基苯甲酰丙二酸二乙酯、3，5- 二芐氧基苯甲酰丙二酸二甲酯、3，5- 二芐氧基苯甲酰乙酸乙酯或3，5- 二芐氧基苯甲酰乙酸甲酯。
7.按權(quán)利要求I所述的3，5-二羥基苯乙酮的制備方法，其特征在于第六步所用的金屬催化劑是Pd/C, Raney鎳或Pt/C。
全文摘要
本發(fā)明公開的3,5-二羥基苯乙酮的制備方法，以3,5-二羥基苯甲酸為原料，經(jīng)酯化、芐基化、水解、親核取代、水解脫羧、脫芐基得到3,5-二羥基苯乙酮。本發(fā)明制備條件溫和，工藝簡單、成本低，收率較高，并具有較強(qiáng)的工業(yè)化應(yīng)用價值。
文檔編號C07C49/825GK102675075SQ20121013789
公開日2012年9月19日 申請日期2012年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月7日
發(fā)明者唐林淋, 戴立言, 王曉鐘, 陳英奇 申請人:浙江大學(xué)