專(zhuān)利名稱(chēng)：克林霉素磷酸酯溶劑化物晶體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及克林霉素磷酸酯溶劑化物晶體及其制備方法。
背景技術(shù)：
克林霉素磷酸酯是克林霉素衍生物，體外無(wú)活性，注入體內(nèi)迅速水解成克林霉素發(fā)揮藥理作用，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。克林霉素磷酸酯抗菌譜和抗菌活性與克林霉素相同，對(duì)金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和溶血性鏈球菌等革蘭氏陽(yáng)性菌及多數(shù)厭氧菌有抗菌活性。克林霉素磷酸酯是內(nèi)酯化合物，在水中易降解，其水解產(chǎn)物毒性大，另外，許多降解產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和藥理性質(zhì)尚不清楚，影響臨床用藥安全性。制成粉針劑可減少克林霉素磷酸酯的降解，然而長(zhǎng)期放置，有效成分含量明顯降低，有關(guān)物質(zhì)含量明顯升高，穩(wěn)定性和安全性不夠理想，影響臨床用藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有技術(shù)中克林霉素磷酸酯穩(wěn)定差的缺陷，提供了穩(wěn)定性好的克林霉素磷酸酯溶劑化物晶體及其制備方法。本發(fā)明提供了穩(wěn)定性好的克林霉素磷酸酯溶劑化物晶體，包括克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物晶體和克林霉素磷酸酯ニ甲基亞砜-水溶劑化物晶體。其中，克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物晶體，I分子克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物中含I分子克林霉素磷酸酷、I分子正丁醇和I. 5分子水。分子式為[C18H34ClN2O8PS](C4H10O) · I. 5H20對(duì)克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物晶體采用了單晶表征，結(jié)果如下晶系單斜晶系，空間群P21;單晶單胞參數(shù)a=9.35lA，b=36.284A,c=9.449A,α = 90. 00°，β = 92. 14°，Y = 90. 00°，單胞體積V=3203.70A3。本發(fā)明克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物晶體的單晶分子結(jié)構(gòu)圖見(jiàn)圖I。本發(fā)明克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物晶體，使用Cu-Ka輻射，以2 Θ角度表示的X-射線(xiàn)粉末衍射在4. 8±O. 2、5. I ±O. 2、9. 7±O. 2有特征峰。進(jìn)ー步限定，本發(fā)明克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物晶體，使用Cu-Ka輻 射，以2Θ角度表示的X-射線(xiàn)粉末衍射在4. 8±0. 2、5. 1±0. 2、9. 7±0. 2、13. 1±0. 2、20. 7±0· 2,21. 2±0· 2,21. 8±0· 2,34. 4±0· 2 有特征峰。
本發(fā)明克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物晶體的X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜見(jiàn)圖3。本發(fā)明克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物晶體的制備方法，其特征在于，將克林霉素磷酸酯溶于正丁醇與水的混合溶劑中，加熱攪拌溶解，過(guò)濾，濾液自然蒸發(fā)至出現(xiàn)白色結(jié)晶固體，過(guò)濾結(jié)晶，得克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物晶體。制備方法中正丁醇與水的比例為2 I 5 : I。本發(fā)明克林霉素磷酸酯ニ甲基亞砜-水溶劑化物晶體，I分子克林霉素磷酸酯ニ甲基亞砜-水混合溶劑化物中含I分子克林霉素磷酸酷、I分子ニ甲基亞砜和I分子水。分子式為[C18H34ClN2O8PS](C2H6SO) · H2O
對(duì)克林霉素磷酸酯ニ甲基亞砜-水溶劑化物晶體采用了單晶表征，結(jié)果如下晶系單斜晶系，空間群P21;單晶單胞參數(shù)a=13.487A，b=8.062A，c=13.654A,α = 90. 00°，β = 98. 94°，Y = 90.00°，單胞體積V=1466.62 A3。本發(fā)明克林霉素磷酸酯ニ甲基亞砜-水溶劑化物晶體的單晶分子結(jié)構(gòu)圖見(jiàn)圖2。本發(fā)明克林霉素磷酸酯ニ甲基亞砜-水溶劑化物晶體，使用Cu-Ka輻射，以2 Θ角度表示的X-射線(xiàn)粉末衍射在6. 5±O. 2、19. O±O. 2、19. 8±O. 2有特征峰。進(jìn)ー步限定，本發(fā)明克林霉素磷酸酯ニ甲基亞砜-水溶劑化物晶體，使用Cu-Ka輻射，以2 Θ角度表示的X-射線(xiàn)粉末衍射在6. 5±0. 2,9. 9±0. 2、12. 7±0. 2、19. 0±0. 2、19. 8±0· 2,21. 9±0· 2,22. 8±0· 2,24. 6±0· 2 有特征峰。本發(fā)明克林霉素磷酸酯ニ甲基亞砜-水溶劑化物晶體的X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜見(jiàn)圖4。所述的克林霉素磷酸酯ニ甲基亞砜-水溶劑化物晶體的制備方法，其特征在干，將克林霉素磷酸酯溶于ニ甲基亞砜與水的混合溶劑中，加熱攪拌溶解，過(guò)濾，濾液自然蒸發(fā)至出現(xiàn)白色結(jié)晶固體，過(guò)濾結(jié)晶，得克林霉素磷酸酯ニ甲基亞砜-水溶劑化物晶體。制備方法中二甲基亞砜與水的比例為2 I 5 : I。本發(fā)明人對(duì)克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物晶體和克林霉素磷酸酯ニ甲基亞砜-水溶劑化物晶體的穩(wěn)定性進(jìn)行了研究，并與上市克林霉素磷酸酯粉針劑作比較。實(shí)驗(yàn)例穩(wěn)定性研究供試品注射用克林霉素憐Ife酷，市購(gòu)；克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物晶體，自制；克林霉素磷酸酯ニ甲基亞砜-水溶劑化物晶體，自制?？疾鞐l件高溫條件將供試品置高溫60°C條件下放置10天，于第10天取樣測(cè)定。強(qiáng)光照射將供試品置光照度為4500LX的光照箱內(nèi)放置10天，于第10天取樣測(cè)定。考察指標(biāo)性狀、有關(guān)物質(zhì)、含量。表160°C高溫穩(wěn)定性
權(quán)利要求
1.克林霉素磷酸酯溶劑化物晶體，其特征在干，為克林霉素磷酸酯ニ甲基亞砜-水溶劑化物晶體，I分子克林霉素磷酸酯ニ甲基亞砜-水溶劑化物中含I分子克林霉素磷酸酷、I分子ニ甲基亞砜和I分子水，采用單晶表征 晶系單斜晶系， 空間群=Pt 單晶單胞參數(shù)a=13.487A，b=8.062A, cニ13.654A，.α = 90. 00°，β = 98. 94°，Y = 90. 00°， 單胞體積V=1466.62 A30
2.如權(quán)利要求I所述的克林霉素磷酸酯溶劑化物晶體的制備方法，其特征在于，將克林霉素磷酸酯溶于ニ甲基亞砜與水的比例為2 : I 5 : I的混合溶劑中，加熱攪拌溶解，過(guò)濾，濾液自然蒸發(fā)至出現(xiàn)白色結(jié)晶固體，過(guò)濾結(jié)晶，得克林霉素磷酸酯溶劑化物晶體。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及克林霉素磷酸酯溶劑化物晶體及其制備方法，包括克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物晶體和克林霉素磷酸酯二甲基亞砜-水溶劑化物晶體，此兩種晶體化學(xué)穩(wěn)定性好，貯藏過(guò)程中性質(zhì)穩(wěn)定。
文檔編號(hào)C07H15/16GK102690300SQ20121013770
公開(kāi)日2012年9月26日 申請(qǐng)日期2009年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月16日
發(fā)明者華榮慶, 吳建國(guó), 吳浩山, 張?jiān)诟?申請(qǐng)人:珠海億邦制藥股份有限公司