專利名稱：王漿酸鈣及與維生素K₂制成的抗動脈粥樣硬化和骨質(zhì)疏松癥保健品的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及有機合成及其產(chǎn)物的食品或保健食品。
背景技術：
動脈粥樣硬化和骨質(zhì)疏松癥是老年人的常見病及多發(fā)病，兩者均有較高的致殘率和致死率，常伴發(fā)且二者間存在顯著的相關性，在發(fā)病機制上均存在共同的鈣代謝異常。動脈粥樣硬化是動脈內(nèi)膜下脂質(zhì)沉著，伴隨異位鈣化，而骨質(zhì)疏松則是骨微觀結(jié)構(gòu)的改變，鈣質(zhì)丟失，它們之間存在共同的異常鈣代謝。高血脂是引起動脈粥樣硬化的最常見因素之一，高血脂導致體內(nèi)自由基清除劑(如超氧化物歧化酶等)活性減低，產(chǎn)生大量脂質(zhì)過氧化物，引起前列環(huán)素/血栓素比例失衡，血小板聚集性加強，凝血活性増加。脂質(zhì)過氧化物誘導血管中成骨細胞的分化，促進鈣化的形成，晚期動脈粥樣硬化斑塊中鈣通常構(gòu)成斑塊體積的20%,斑塊中鈣羥磷灰石的沉積是個活躍的過程，發(fā)生動脈粥樣硬化的區(qū)域與鈣代謝有關的蛋白如骨鈣素、基質(zhì)谷氨酸蛋白等相關；而脂質(zhì)過氧化物在骨骼卻抑制前成骨細胞的分化，降低骨形成活性，促進破骨細胞分化，激活骨吸收，降解骨基質(zhì)，從而導致粥樣硬化與骨質(zhì)疏松的同時發(fā)生。因而，需要尋求ー種具有雙向改善人體異常鈣代謝，提高鈣在骨骼的沉積率并同時降低鈣在血管壁異常鈣化的復合物，從而實現(xiàn)動脈粥樣硬化和骨質(zhì)疏松癥的雙重預防與治療。王漿酸，化學名為(E) 10-羥基-2-癸烯酸，簡稱10-HDA，是蜂王漿的特有活性成分和質(zhì)量控制指標。王漿酸具有顯著的降血脂功能，能改善血液中脂肪含量，減少飯后脂肪堆積沉淀，防止脂類物質(zhì)的合成，不僅可降低實驗性高血脂癥大鼠血液中甘油三酷、總膽固醇和β -脂蛋白的含量，而且還可升高高密度脂蛋白的含量，王漿酸具有良好的降血脂防動脈粥樣硬化功能。但王漿酸在鮮蜂王漿中的含量僅約I. 4% 2. 0%，嚴重限制了其降血脂功能的充分發(fā)揮。同時蜂王漿味酸、澀昧、辛辣，遇光熱、空氣或置室溫中均易變質(zhì)并產(chǎn)生強烈臭氣，ロ感及穩(wěn)定性較差。為改善王漿酸的ロ感和增加鈣攝入，中國專利“一種蜂王漿酸鈣及其制備方法”(申請?zhí)?00610057359. 8)在蜂王漿凍干粉中簡單加入鈣劑(乳酸鈣、碳酸鈣或葡萄糖酸鈣)等組分進行ロ感的調(diào)節(jié)和鈣質(zhì)的補充。但這種簡單的混合并不可能使蜂王漿凍干粉中的王漿酸與加入的鈣質(zhì)反應生成真正的王漿酸鈣，同時，隨著其它組分的加入其王漿酸的含量也將顯著下降。維生素K2是人體鈣和骨代謝的必須物質(zhì)，是谷氨酸Y -羧化酶的輔酶，沒有維生素K2的參與，谷氨酸殘基將無法進行羧化，人體鈣調(diào)節(jié)將被中斷。此前，針對維生素K2的合成方法，發(fā)明人以申請?zhí)?00710066044. 4提出過“ー種維生素K2系列產(chǎn)物的合成方法”。其后，我們進ー步進行了部分維生素K2化合物關于大鼠骨質(zhì)疏松癥的抑制作用的藥理學實驗(請見“維生素K2對維甲酸致大鼠骨質(zhì)疏松癥的抑制作用”，閏鴻麗、雷澤、沈志強等，中國骨質(zhì)疏松雜志2009年9月第15卷第9期第664-667頁)。在維生素K2 (20)、K2 (35)和檸檬酸ー蘋果酸鈣(CCM)對維甲酸致大鼠骨質(zhì)疏松癥的抑制作用對照試驗中得到與模型組比較，維生素K2 (20)、(35)和檸檬酸ー蘋果酸鈣(CCM)對維甲酸致大鼠的骨質(zhì)疏松癥有明顯抑制作用，且在同等劑量下，維生素K2活性約為CCM的IO2 IO4倍，維生素K2 (35)尤為顯著。在藥理學機理上，維生素K2在人體可以合成兩種谷氨酸蛋白質(zhì)Y-羧化骨鈣素和基質(zhì)Y-羧基谷氨酸蛋白，它們均以鈣結(jié)合蛋白的形式發(fā)揮作用，但他們的組織分布和功能不同。骨鈣素由成骨細胞產(chǎn)生和分泌，是反映成骨細胞活性特異而敏感的指標。Y-羧化骨鈣素對骨骼鈣代謝起重要調(diào)節(jié)作用，與羥磷灰石有特殊親和性，在細胞外與Ca2+結(jié)合，由無規(guī)則線團狀變成螺旋結(jié)構(gòu)，Y -羧化谷氨酸殘基向外，正好與羥基磷灰石鈣結(jié)合部位的空間結(jié)構(gòu)相吻合。Y -羧化骨鈣素促進鈣鹽沉積，提高骨礦化速率，維持骨的正常鈣化和結(jié)晶形狀，抑制異常羥磷灰石結(jié)晶形成及軟骨礦化速率，直接反映骨形成和骨重建。而基質(zhì)Y -羧基谷氨酸蛋白，其大劑量合成依靠軟骨細胞和血管中的平滑肌細胞，在這些部位，基質(zhì)Y-羧基谷氨酸蛋白對軟骨和血管鈣化具有強烈的抑制作用，從而防止軟骨和血管壁的異常鈣化。Y-羧化骨鈣素和基質(zhì)Y-羧基谷氨酸蛋白的生物活性依賴于體內(nèi)維生素K2水平。同時，維生素K2不僅增加腸道對鈣的吸收與轉(zhuǎn)運，而且還通過控制腎鈣素的Y-羧化顯著抑制尿鈣的排泄，提高鈣的有效利用率，顯著促進鈣平衡。目前，針對中老年人的動脈粥樣硬化及骨質(zhì)疏松癥，無論是治療，還是預防均采用分癥分治的方法，貌似矛盾的兩種病癥之間存在的內(nèi)在聯(lián)系還沒有得到真正的認知與重視，從整體著手的治療和預防也沒有實際的應用。

發(fā)明內(nèi)容
基于對動脈粥樣硬化與骨質(zhì)疏松癥內(nèi)在相關性的認識和進行的相應試驗研究成果，本發(fā)明目的首先是提供ー種王漿酸鈣及高效合成該化合物的方法；其次，本發(fā)明將利用王漿酸鈣與維生素K2制成復合物，以提供ー種對中老年人群具有良好抗動脈粥樣硬化與骨質(zhì)疏松癥雙重功能的保健品。本發(fā)明由以下方式達到
(一)王漿酸鈣
其結(jié)構(gòu)式如下
I HOノへW^coo-しCa2+
以上化合物為白色固體粉末，90 92°C失水，熔點98 100°C，Ca% :9. 75%，可溶于水。(ニ)一種制備王漿酸鈣的方法
將氫氧化鈉水溶液水浴加熱45 60°C，在充分攪拌下分批小量加入王漿酸，待王漿酸加入完畢后，再滴加氯化鈣飽合溶液，滴加時間約I 2小時，滴加完成后再繼續(xù)攪拌反應O. 5 I小時，反應混合物冷卻至3 5°C后抽濾，固體用冰水及冰こ醇洗滌I 2次后低溫真空干燥，再90 92°C加熱失水后，得王漿酸鈣白色固體粉末；
以上步驟中，原料氫氧化鈉、王漿酸、氯化鈣的重量比為1:1:0. 5。(三)一種以王漿酸鈣與維生素K2制成的抗動脈粥樣硬化和骨質(zhì)疏松癥保健品
取王漿酸鈣與維生素K2及基質(zhì)混勻制成復合物，該復合物每千克中含王漿酸鈣25 200g，含維生素K2 O. I 0.4 g，余量為基質(zhì)，包括固體基質(zhì)或油性基質(zhì)； 其中，王漿酸鈣與維生素K2使用固體基質(zhì)者可加工成片劑或硬膠囊劑，使用油性基質(zhì)者可加工成軟膠囊劑。所述的固體基質(zhì)為淀粉或微晶纖維素，油性基質(zhì)為食用油。所述的維生素K2為該系列化合物中的K2 (20)或K2 (35)或K2 (45)中的一種或幾種。以上食用油為大豆油、玉米油、橄欖油、食用調(diào)和油、核桃油等。本發(fā)明具有如下有益效果
I)本發(fā)明提供了ー種化合物一王漿酸鈣及其制備該王漿酸鈣的方法。在制備中，本發(fā)明改變了有機酸通常使用有機溶劑如こ醇、丙酮等的溶解方法，而使用廉價的水作溶剤，、通過王漿酸與氫氧化鈉的成鹽作用將其全部溶解于水并形成離子，再與氯化鈣溶液進行均相反應，大大提高了反應的收率，有效地防止了有機酸或無機堿在產(chǎn)品中的殘留，提高了王漿酸鈣的品質(zhì)。2)本發(fā)明王漿酸鈣不僅解決了保健品中常使用蜂王漿存在的ロ感差、易氧化變質(zhì)不穩(wěn)定的缺點，而且通過直接加入王漿酸鈣，大大増加了王漿酸的有效攝入量，顯著提高了其降血脂抗動脈粥樣硬化功效。同時，將人體需補充的鈣質(zhì)轉(zhuǎn)化為有機鈣，通過胃酸與王漿酸鈣的緩慢作用，使之在腸道中以離子鈣及游離王漿酸分子的形式被吸收，増加了王漿酸及鈣的生物利用度。3)本發(fā)明進而還提供了王漿酸鈣與維生素も組成的保健品。在我們已經(jīng)完成的部分維生素K2系列藥理學研究中發(fā)現(xiàn)維生素K2通過顯著増加Y-羧化骨鈣素和基質(zhì)Y-羧基谷氨酸蛋白的合成，能夠從源頭上解決動脈粥樣硬化及骨質(zhì)疏松癥的共同致病因素ー鈣代謝紊亂，在實現(xiàn)鈣在骨骼的定向沉積，増加成骨作用的同時，也達到了清除血管壁原有鈣斑，軟化動脈血管壁的目的。因而，該保健品在充分利用各組分固有功能的同吋，還通過相互間的協(xié)同增效作用顯著提高復合物的整體功能，有望為中老年人的動脈粥樣硬化及骨質(zhì)疏松癥的治療及預防提供新的整體解決方案。作為觀察試驗，我們將本發(fā)明提供的保健品用于同時具有較嚴重動脈粥樣硬化及骨質(zhì)疏松癥中老年人共20人(8男，12女，平均年齡65. 4±7. 5歲)，每天服用1_2粒，服用期60天，經(jīng)腰椎骨密度(BMD)、血液中甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的含量檢測，服用者動脈粥樣硬化及骨質(zhì)疏松癥檢測指標均顯著改善(P < O. 01)，癥狀明顯好轉(zhuǎn)，毎日服用量與療效具有明顯的正相關性。相關指標服用前后對比如下表。
權利要求
1.王漿酸鈣，結(jié)構(gòu)式如下()2ca2+ 以上化合物為白色固體粉末，90 92°C失水，熔點98 100°C，Ca% :9. 75%，可溶于水。
2.一種制備如權利要求I所述的王漿酸鈣的方法，其特征在于 將氫氧化鈉水溶液水浴加熱45 60°C，在充分攪拌下分批小量加入王漿酸，待王漿酸加入完畢后，再滴加氯化鈣飽合溶液，滴加時間約I 2小時，滴加完成后再繼續(xù)攪拌反應O.5 I小時，反應混合物冷卻至3 5°C后抽濾，固體用冰水及冰こ醇洗滌I 2次后低溫真空干燥，再90 92°C加熱失水后，得王漿酸鈣白色固體粉末； 以上步驟中的原料氫氧化鈉、王漿酸、氯化鈣的重量比為1:1:0. 5。
3.—種以王漿酸鈣與維生素K2制成的抗動脈粥樣硬化和骨質(zhì)疏松癥保健品，其特征在于取王漿酸鈣與維生素K2及基質(zhì)混勻制成復合物，該復合物每千克中含王漿酸鈣25 200g，含維生素K2 O. I O. 4 g，余量為基質(zhì)； 以上基質(zhì)包括固體基質(zhì)或油性基質(zhì)，其中，王漿酸鈣與維生素K2使用固體基質(zhì)者可加エ成片劑或硬膠囊劑，使用油性基質(zhì)者可加工成軟膠囊劑。
4.如權利要求3所述的保健品，其特征在于固體基質(zhì)為淀粉或微晶纖維素，油性基質(zhì)為食用油。
5.如權利要求3或4所述的保健品，其特征在于維生素K2為該系列化合物中的K2(20)或K2 (35)或K2 (45)中的ー種或幾種。
全文摘要
王漿酸鈣及與維生素K2制成的抗動脈粥樣硬化和骨質(zhì)疏松癥保健品，涉及有機合成及產(chǎn)物的保健食品。本發(fā)明王漿酸鈣用等物質(zhì)的量的王漿酸、氫氧化鈉溶液及氯化鈣飽合溶液以滴加的方式在水浴條件下反應，粗產(chǎn)物經(jīng)冷卻、抽濾，冰水及冰乙醇洗滌，真空干燥及加熱失水后制備。該保健品每千克含王漿酸鈣25～200g，含維生素K20.1～0.4g，劑型為片劑、硬膠囊及軟膠囊。本發(fā)明克服了王漿酸口感不佳及不穩(wěn)定的缺點，提高了鈣及王漿酸的吸收率及生物利用度，在利用王漿酸鈣與維生素K2的各自功效的同時通過相互間協(xié)同增效作用顯著增加其整體功能，對中老年人的動脈粥樣硬化癥和骨質(zhì)疏松癥具有顯著的治療和預防作用。
文檔編號C07C59/42GK102659569SQ201210063350
公開日2012年9月12日 申請日期2012年3月12日 優(yōu)先權日2012年3月12日
發(fā)明者付正啟, 尹新玉, 張愛華, 木曉云, 溫曉江, 雷澤 申請人:昆明固康保健品有限公司