專利名稱：一種雙核鉑(Ⅱ)–唑來膦酸配合物及其制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗癌藥物，具體地，涉及一種雙核鉬(II)-唑來膦酸配合物及其制備和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
癌癥嚴(yán)重威脅著人類的健康，每年全世界約有700萬人死于癌癥。骨肉瘤是最難以治愈和疼痛的惡性腫瘤之一，化療是目前臨床治療骨肉瘤的主要手段之一。第一代鉬類抗癌藥物一順鉬，是治療骨肉瘤的主要選擇之一，但是它存在著嚴(yán)重的耐藥性和毒副作用 (如腎毒性，腸胃毒性等)，而這些問題和順鉬腫瘤選擇性差緊密相關(guān)。雖然之后又研制了第二代鉬類抗癌藥物卡鉬，第三代鉬類抗癌藥物奧沙利鉬，在一定程度上克服了順鉬的缺點，如毒副作用降低，水溶性提高，對一些耐順鉬的腫瘤細(xì)胞亦有作用，但是由于結(jié)構(gòu)相似， 仍不能明顯改善以順鉬為代表的經(jīng)典鉬類抗癌藥物所具有的局限性(劉偉平，張永俐，孫加林.鉬類抗癌藥物展望[J].貴金屬.2005，26，47-52.)。因此，我們有必要突破鉬類抗癌藥物的經(jīng)典構(gòu)效關(guān)系，尋找具有良好的骨靶向選擇性的抗癌藥物，從而提高骨肉瘤等骨骼系統(tǒng)疾病的療效，減少對其它器官和組織的毒副作用。雙膦酸是具有P-C-P特征結(jié)構(gòu)的一類化合物，該類化合物對于骨及其他鈣化組織具有很高的親和力，能優(yōu)先、快速地被傳遞至骨代謝活躍部位，從而被破骨細(xì)胞吸收，進(jìn)而抑制破骨細(xì)胞的成熟和作用，抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨重吸收作用，被應(yīng)用于治療變形性骨炎病、骨質(zhì)疏松以及腫瘤引發(fā)的各種骨相關(guān)疾病。雙磷酸鹽類經(jīng)歷了三代的發(fā)展，其中第三代雙磷酸鹽類藥物中的唑來膦酸(英文名ZL)是目前綜合藥效最好的雙膦酸類藥物，具有高度的骨親和力以及良好的治療效果(Neville Webbe H, et, al. The use of zoledronic acid in the management of metastatic bone disease and hypercalcaemia[J]. Pallia. Med. , 2003，17，539.)，藥效比氯屈膦酸二鈉、帕米磷酸二鈉強(qiáng) 100 倍，比依替勝酸二鈉強(qiáng) 1000 倍(Matthew R. Smith. Osteoclast targeted therapy for prostate cancer: Bisphosphonates and beyond[J]. Urol. Oncol.: Semin. Orig. Investig. 2008，26，420-425.)。唑來膦酸用藥劑量小，時間短，間隔時間長，療效顯著，不良反應(yīng)少(Li EC, et, al. Zoledronic acid: a new parenteral bisphosphonate[J].Clin. Ther.，2003，25，2669.)。因此，唑來膦酸成為臨床上廣泛應(yīng)用于治療骨相關(guān)疾病的一種藥物，同時唑來膦酸及其衍生物的金屬配合物仍表現(xiàn)出良好的骨靶向性，利用唑來膦酸作為骨靶向載體進(jìn)行研制骨骼系統(tǒng)相關(guān)疾病的診治藥物已見文獻(xiàn)報道(① Makbule Asikogluj et, al. The rabbit biodistribution of a therapeutic dose of zoledronic acid labeledwith Tc-99m[J]. AppI. Radiat. Isot.，2009，67，1616-1621 ;② Majkowska A，Neves M，Antunes I，Bilewicz A. · Complexes of low energy beta emitters 47Sc and 177Lu with zoledronic acid for bone pain therapy [J]. App I. Radiat. Isot. , 2009，67，11-13 ;③ Jianguo Linj et, al. Preparation and in vivo biological investigations on a novel radioligandfor bone scanning: technetium-99m_labeled zoledronic acid derivative[J]. NucI. Med. Biol. , 2011，38，619-629.)。為了能將雙膦酸類化合物的骨靶向性和鉬類配合物的抗癌作用有效結(jié)合起來，提高骨肉瘤等相關(guān)疾病的療效，國內(nèi)外學(xué)者在這方面展開了廣泛的研究，并作出了卓有成效的工作。2010年，Zuqin Xue等人報導(dǎo)了一系列鉬(II )-雙膦酸配合物的制備，其中一些配合物對人骨肉瘤、卵巢癌細(xì)胞具有較好的抑制作用(Zuqin Xue, et, al. Platinum(II) compounds bearing bone-targeting group: synthesis,crystal structure and antitumor activity [J]. Chem. Commun., 2010, 46, 1212—1214·)。另 ShNicola Margiotta課題組自2007年以來報道了一類鉬(II )-雙膦酸配合物的合成及其生物學(xué)性質(zhì)的研究，實驗結(jié)果表明這種雙核鉬配合物對人肺癌等腫瘤細(xì)胞均有較強(qiáng)的抑制作用，對一些耐順鉬的人腫瘤細(xì)胞系亦有抑制作用，并且這種雙核鉬配合物對羥基磷灰石(骨骼的主要成份)的吸附率最高可達(dá)到96%，說明該鉬配合物既有良好的抗腫瘤活性又有較強(qiáng)的骨祀向性(① Nicola Margiotta, et, al. Bisphosphonate complexation and calcium doping in silica xerogels as a combined strategy for local and controlled release of active platinum antitumor compounds[J]. Dalton Trans., 2007, 3131-3139; ② Nicola Margiotta, et, al. Synthesis, characterization, and cytotoxicity of dinuclear pIatinum-bisphosphonate complexes to be used as prodrugs in the local treatment of bone tumours[J]. Dalton Trans, 2009, 10904-10913;③ Michele Iafisco, et, al. Smart delivery of antitumoral platinum complexes from biomimetic hydroxyapatite nanocrystals[J]. J. Mater. Chem., 2009, 19，8385-8392.)?？傊?，現(xiàn)有技術(shù)還沒有發(fā)現(xiàn)將唑來膦酸(高親骨性，用藥劑量小，時間短，間隔時間長，療效顯著，不良反應(yīng)少等)引入到鉬(II )配合物中，發(fā)揮其骨靶向性和治療的雙重作用，增強(qiáng)鉬一雙膦酸類配合物抗癌功效的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有的缺陷，提供了一種新型的雙核鉬(II )-唑來膦酸配合物，它具有水溶性好、毒副作用和耐藥性低、骨靶向功能和抗癌活性優(yōu)異的優(yōu) 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案 一種雙核鉬(II)-唑來膦酸配合物，具有如下結(jié)構(gòu)式(I)
權(quán)利要求
1.一種雙核鉬(II)-唑來膦酸配合物，具有如下結(jié)構(gòu)式(I)
2.權(quán)利要求I所述的雙核鉬(II)-唑來膦酸配合物的制備方法，包括以下步驟(1)二碘乙二胺鉬配合物的制備氯亞鉬酸鉀與過量碘化鉀40°C微熱，反應(yīng)后過濾除去不溶物，所得溶液中加入乙二胺反應(yīng)，留取沉淀物洗滌干燥；(2)硫酸根乙二胺鉬配合物的制備避光條件下，步驟(I)所得產(chǎn)物與硫酸銀反應(yīng)過夜，除去沉淀，蒸干制得硫酸根乙二胺鉬配合物；(3)雙核鉬(II)-唑來膦酸配合物的制得步驟(2)所得硫酸根乙二胺鉬配合物與唑來膦酸鋇反應(yīng)后，Ba(OH)2調(diào)節(jié)PH至5. O,去除沉淀，再加入H2SO4調(diào)節(jié)pH至I. 5-2. O,制得雙核鉬(II )-唑來膦酸配合物。
3.權(quán)利要求I所述的雙核鉬(II)-唑來膦酸配合物在制備治療骨肉瘤和肺癌藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種雙核鉑(Ⅱ)–唑來膦酸配合物，其結(jié)構(gòu)通式為(Ⅰ)，本發(fā)明還公開了其制備方法，包括二碘乙二胺鉑配合物的制備、硫酸根乙二胺鉑配合物的制備以及最終產(chǎn)物的取得；本發(fā)明所提出的雙核鉑(Ⅱ)–唑來膦酸配合物用于治療骨肉瘤和肺癌。本發(fā)明公開的雙核鉑(Ⅱ)–唑來膦酸配合物具有水溶性好、毒副作用和耐藥性低、骨靶向功能和抗癌活性優(yōu)異的優(yōu)點。(I)
文檔編號C07F19/00GK102603812SQ201210061319
公開日2012年7月25日 申請日期2012年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月9日
發(fā)明者林建國, 程文, 羅世能, 邱玲, 陳麗萍 申請人:江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所