專利名稱：一種新的普拉克索的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學制藥領(lǐng)域，特別是涉及一種普拉克索的制備方法，以及進一步獲得普拉克索二鹽酸鹽一水合物的制備方法，即一種新的(S)-(-)-2-氨基-6-丙氨
基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑二鹽酸鹽一水合物的制備方法。
背景技術(shù)：
普拉克索是07年最新上市的帕金森病一線治療藥物，上市形式是普拉克索二鹽酸鹽一水合物(Mirapexin),其化學名稱為(S)-(-)-2-氨基-6-丙氨基_4，5，6，7-四氫苯并噻唑二鹽酸鹽一水合物。普拉克索二鹽酸鹽一水合物如下式所示
H
HaCI.2HC1'H20
1
普拉克索是一種多巴胺促效藥，為新一代非麥角類選擇性多巴胺D2和D3受體激動劑，它可有效的改善早期和晚期帕金森疾病患者的運動癥狀，同時緩解伴發(fā)的抑郁癥狀，保護神經(jīng)、延緩疾病進展和提供生活質(zhì)量；還可有效地緩解和減輕左旋多巴相關(guān)運動并發(fā)癥?？蓡为?無左旋多巴)或與左旋多巴聯(lián)用，并且聯(lián)合用藥可降低左旋多巴用量。具有使用方便，患者耐受性良好等特點。目前，其合成方法主要有
方法一 J. Med. Chem. 1987，30, 494-498公開了一種普拉克索二鹽酸鹽的制備方法，該方法以(S)-(-)-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑為原料，在THF中通入N2保護下，與硼烷的四氫呋喃溶液反應得到普拉克索，然后轉(zhuǎn)化為普拉克索二鹽酸鹽，如反應式一所示。該法中使用的試劑硼烷易燃、易爆、易水解，穩(wěn)定性差，不易保存運輸，容易造成安全事故，因此，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。另外溶劑THF在使用過程中，易生成過氧化物，發(fā)生爆炸，存在安全隱患。反應式一
HH
Xh< THaC Hf T
方法二 CN101676272公開了用硼氫化鈉或四氫鋁鋰作為還原劑制備普拉克索的方法，該方法以(-)-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑為原料，在THF中與硼氫化鈉或四氫鋁鋰的四氫呋喃溶液反應得到普拉克索，如反應式二所示。該方法存在原料轉(zhuǎn)化不完全，反應時間較長等不足，原料利用不充分，且分離純化難，大大增加了生產(chǎn)成本。本法同樣也存在溶劑THF生成過氧化物發(fā)生爆炸的危險。反應式二
權(quán)利要求
1.一種普拉克索二鹽酸鹽一水合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟 (1)普拉克索粗品的制備 (1-1)室溫下，將反應量的(S) - (-) -2，6- 二氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑加入溶劑中，攪拌，然后將反應體系溫度降至_5°C 0°C ； (1-2)保持反應體系溫度于0°C以下,少量逐次地加入反應量的還原劑； (1-3)保持反應體系溫度于_5°C 0°C，逐步滴加反應量的正丙醛，避光反應Ih ； (1-4)用30%的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)反應液pH至10 11，減壓濃縮； (1-5)濃縮液用乙酸乙酯提取，將提取液干燥、過濾，減壓濃縮，即得普拉克索粗品； (2)普拉克索二鹽酸鹽一水合物的制備 (2-1)避光條件下將普拉克索粗品溶于溶劑中，降溫至0°C 15°C ； (2-2)緩慢通入干燥的HCl氣體，調(diào)節(jié)體系pH值至I左右，(TC 15°C下繼續(xù)攪拌Ih ； (2-3)將反應液過濾，濾餅干燥，得到普拉克索二鹽酸鹽； (2-4)避光條件下，將純化水加入至普拉克索二鹽酸鹽粗品中，充分溶解后，升溫至4011C 48O,加入活性炭攪拌Ih 2h,趁熱過濾； (2-5)濾液投入反應器，室溫條件下滴加無水乙醇，降溫至0°C 5°C，再滴加低極性溶齊U，滴畢攪拌20min，過濾，35°C條件下鼓風烘干8h 12h，得普拉克索二鹽酸鹽一水合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于步驟(1-2)中所述的還原劑是硼氫化鈉、四氫鋁鋰、三乙酰氧基硼氫化鈉中的一種，優(yōu)選為三乙酰氧基硼氫化鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于步驟(1-1)中所述的用于溶解(S)-(-)-2, 6- 二氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑的溶劑任意地選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述反應量的(S)-(-)-2,6-二氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑、還原劑和丙醛的摩爾比為I: (I. 2^4):( I. 2 4)，優(yōu)選為1:2:2。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于步驟(1-5)中所述的干燥采用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂為干燥劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于步驟(2-1)中所述的溶劑任意地選自水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮或四氫呋喃中的一種或幾種，其中優(yōu)選水、乙醇和乙酸乙酯組成的混合溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于步驟(2-5)中所述的低極性溶劑為乙酸乙酯。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的普拉克索的制備方法，具體涉及一種普拉克索二鹽酸鹽一水合物即(S)-(-)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑二鹽酸鹽一水合物的制備工藝，該工藝是以(S)-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑為原料，與丙醛在還原劑存在下通過還原反應制得。該工藝大大降低了產(chǎn)物中雜質(zhì)(S)-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑的含量，從而提高了普拉克索的純度，且簡化了普拉克索二鹽酸鹽一水合物的精制工藝，節(jié)約了生產(chǎn)成本。
文檔編號C07D277/60GK102898401SQ20121003595
公開日2013年1月30日 申請日期2012年2月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月17日
發(fā)明者王勇, 張倉, 沙向陽, 劉強, 張迪 申請人:南京圣和藥業(yè)有限公司