專利名稱：聚陽離子化合物及其用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的聚陽離子化合物及其抑制血管發(fā)生的用途。
背景技術：
血管發(fā)生是從已經(jīng)存在的血管中發(fā)育新的血管。生理學上，血管發(fā)生確保成熟生物體的適當發(fā)育，準備卵子植入的子宮，并且在傷口愈合、骨折恢復以及妊娠的建立和維持中發(fā)揮重要作用。血管發(fā)生也與病理疾病相關，這些病理疾病與一些疾病狀態(tài)如癌癥、炎癥和眼病相關。血管發(fā)生或“新生血管形成”是受到前生成血管因子和抗生成血管因子的平衡的控制的多步驟過程。該過程的后面階段涉及內(nèi)皮細胞(EC)的增殖和組織成為管樣結構。生長因子(例如成纖維生長因子2(FGF2)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF))認為在促進內(nèi)皮細胞生長和分化中是重要的參與者。內(nèi)皮細胞是血管發(fā)生過程的關鍵組分，并且通過其細胞表面受體和細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導機制對許多細胞因子做出反應。血管發(fā)生的控制是復雜的過程，該過程涉及血管生長因子、細胞外基質(zhì)粘附分子和代謝因子的原位釋放。血管中的機械力也起作用。涉及新血管生長的內(nèi)源生長因子的主要分類是成纖維生長因子(FGF)家族和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)。促分裂原活化蛋白激酶(MAPK ；ERKl/2)信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)涉及在VEGF基因表達和血管內(nèi)皮細胞分化的控制中。如果在特定的時間，在一些條件下或特定組織中能夠阻止毛細血管的生長和延長，許多疾病和不期望的病癥能夠受到預防或緩解。可被此處公開的本發(fā)明治療的依賴血管發(fā)生的疾病是要求或誘導血管生長的那些疾病/病癥。另一方面，在將要建立或延伸血管化作用情形下，例如，但不限于，中風、心臟病、潰瘍、硬皮病和不育，促進血管生長是期望的。已有提議對血管發(fā)生的抑制將是限制不受調(diào)節(jié)的血管生長的有效療法，例如，在腫瘤生長中。如Folkman等人，Cancer Biology 3 :89-96 (1992)所建議,通過抑制內(nèi)皮細胞對生成血管刺激的響應，可以實現(xiàn)對血管發(fā)生的抑制，其中描述了內(nèi)皮細胞響應抑制劑的實例，例如血管生成抑制留醇(angiostatic steroids)、真菌性衍生產(chǎn)物(例如煙曲霉素(fumagilin))、血小板因子4、血小板反應素、α -干擾素、維生素D類似物和D-青霉胺。對于其它建議的血管發(fā)生抑制劑，參見Blood等人，Bioch. Biophys. Acta 1032 89-118(1990)，Moses 等人，Science 248 :1408-1410 (1990)，和美國專利第 5,092,885、5，112，946,5, 192，744 和 5，202，352 號。 抑制不期望的血管發(fā)生過程可以提供對抗不適當或不期望血管發(fā)生的治療性療法和/或預防措施。相反的，促進血管發(fā)生過程可以提供對那些從血管發(fā)生中獲益的疾病狀態(tài)的治療方法。此處公開的本發(fā)明的方面提供具有抗血管發(fā)生性質(zhì)的兩親化合物，例如聚陽離子化合物。抑制血管發(fā)生的能力可以提供調(diào)節(jié)生成血管的疾病和/或病癥的有效治療工具。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個方面涉及有用于調(diào)節(jié)血管發(fā)生的聚陽離子化合物和包含聚陽離子化合物的組合物。本發(fā)明的另一個方面涉及在需要的動物或人中調(diào)節(jié)血管發(fā)生的方法，包括給所述的動物給藥治療有效量的聚陽離子化合物。本發(fā)明的其它方面還涉及在需要的動物或人中治療或預防疾病或紊亂的方法，包括給所述的動物給藥治療有效量的聚陽離子化合物。本發(fā)明的一個方面涉及一種抑制血管發(fā)生的化合物，其包含治療有效量的聚陽離子化合物。在一些實施方案中，聚陽離子化合物為芳香胺。在一些實施方案中，芳香胺為
權利要求
1.一種抑制血管發(fā)生的化合物，所述化合物為下式的水楊酰胺
2.一種抑制血管發(fā)生的化合物，所述化合物選自由
3.如權利要求I或2所述的化合物，其中所述化合物是
4.如權利要求I或2所述的化合物，其中所述化合物是
5.如權利要求1-4之任一項所述的化合物在制備在需求的動物中抑制血管發(fā)生的藥物中的應用。
6.如權利要求1-4之任一項所述的化合物在制備在需求的動物中治療或預防與過度的血管發(fā)生有關的疾病或病癥的藥物中的應用，其中所述的疾病或病癥選自肺癌、乳腺癌、前列腺癌、結腸癌、腎癌、膀胱癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、失明、黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病、角膜移植、近視性變性、艾滋病相關的并發(fā)癥、關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬、硬皮病、炎性腸病、中風、心臟病、潰瘍和不育。
全文摘要
本發(fā)明的方面涉及有益于調(diào)節(jié)血管發(fā)生的化合物和方法，以及通過給藥聚陽離子化合物治療或預防與血管發(fā)生有關的疾病的方法。本發(fā)明涉及用于抑制哺乳動物包括動物和人中血管發(fā)生介導的病癥的有用方法和組合物。此外，本發(fā)明涉及聚陽離子與其他抗血管發(fā)生劑組合使用，用于治療不同的血管發(fā)生介導的病癥。另外，所述聚陽離子化合物能與多種抗炎劑和細胞毒素劑以及放射治療劑聯(lián)合用于癌癥患者，預防和治療腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。
文檔編號C07C237/42GK102653515SQ20121003201
公開日2012年9月5日 申請日期2005年6月15日 優(yōu)先權日2004年6月15日
發(fā)明者莫薩·沙克爾 申請人:寶利麥迪克斯股份有限公司