專利名稱：環(huán)肽化合物或其藥用鹽及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及環(huán)肽化合物或其藥用鹽及其制備方法。更具體地，本發(fā)明涉及用于預(yù)防、治療或緩解由角化不全導(dǎo)致的異常皮膚病的環(huán)肽化合物或其藥用鹽，及其制備方法。
背景技術(shù)：
人的表皮從深處至表面由基底層、棘層、顆粒層和角質(zhì)層組成。在正常人的皮膚中，角質(zhì)層起著屏障的作用以保護(hù)皮膚免受物理和化學(xué)刺激。在正常皮膚中，細(xì)胞更新通常在28天的周期中發(fā)生。在正常皮膚的細(xì)胞更新中，角質(zhì)形成細(xì)胞由顆粒層被推向角質(zhì)層。此時(shí)，角質(zhì)形成細(xì)胞分化并去核以導(dǎo)致有核細(xì)胞的喪失，形成成熟的角質(zhì)層。然而，例如，當(dāng)細(xì)胞更新以過快的方式發(fā)生時(shí)，角質(zhì)形成細(xì)胞分化的最后階段沒有發(fā)生去核，從而使角質(zhì)層處于角化不全的狀態(tài)，導(dǎo)致皮膚屏障作用的顯著降低。對皮膚施用油酸也會導(dǎo)致同樣的角化不全病癥(非專利文件I)。表皮形態(tài)發(fā)生素被認(rèn)為是與表皮形態(tài)發(fā)生調(diào)節(jié)有關(guān)的因素之一(非專利文件2-5)。已有報(bào)道，在表皮形態(tài)發(fā)生素基因敲除小鼠中，惡性轉(zhuǎn)變的發(fā)生減少了(參見，例如，非專利文件6)。為了調(diào)節(jié)表皮形態(tài)發(fā)生，有人建議可抑制表皮形態(tài)發(fā)生素的表皮形態(tài)發(fā)生-促進(jìn)活性的寡肽(參見，例如，專利文件I和2)。然而，寡肽對表皮形態(tài)發(fā)生-促進(jìn)活性的抑制作用不足以調(diào)節(jié)表皮形態(tài)發(fā)生。因此，人們需要更有用的 化合物，其能夠高效抑制例如由表皮形態(tài)發(fā)生素誘導(dǎo)的皮膚等上皮細(xì)胞的異常形態(tài)和異常分化的發(fā)生。引用文獻(xiàn)專利文件專利文件I JPlO-OO7698A專利文件2 JP3922IM5B非專利文件非專利文件1:實(shí)驗(yàn)皮膚醫(yī)學(xué)(Experimental Dermatology), 1997,第 6卷，pp.29-35非專利文件2:皮膚醫(yī)學(xué)雜志(The Journal of Dermatology), 1991,第 18卷，pp.397-401非專利文件3:細(xì)胞(Cell)，1992，第 69 卷，pp.471-481非專利文件4:細(xì)胞生物學(xué)雜志(Journal of Cell Biology), 1998,第140卷，pp.159-169非專利文件5:分子細(xì)胞生物學(xué)自然評論(Nature Reviews Molecular CellBiology)，2009，第 10 卷，pp.228-234非專利文件6:表皮形態(tài)發(fā)生素缺失保護(hù)小鼠免于炎癥引起的結(jié)腸致癌作用并改變干細(xì)胞小生境的肌成纖維細(xì)胞分泌(Epimorphin deletion protects micefrom inflammation-1nduced colon carcinogenesis and alters stem cell nichemyofibroblast secretion), Anisa Shaker等人，I臨床調(diào)查雜志(The Journal of ClinicalInvestigation)，2010 年 5 月 10 日，第 120 卷，pp.2081-2093非專利文件7:實(shí)驗(yàn)室調(diào)查(Laboratory Investigation), 2010,第 90卷，pp.867-880非專利文件8:癌癥研究(Cancer Research), 2005,第 65 卷，pp.8617-8621非專利文件9:發(fā)育生物學(xué)(Developmental Biology), 2006,第 291 卷，pp.25-37發(fā)明概述技術(shù)問題本發(fā)明是鑒于以上描述的現(xiàn)有技術(shù)中的問題而完成的。本發(fā)明的目的是提供一種能夠抑制由表皮形態(tài)發(fā)生素或油酸誘導(dǎo)的人皮膚異常病癥發(fā)生的環(huán)肽化合物或其藥用鹽。本發(fā)明還提供制備所述環(huán)肽化合物或其藥用鹽的方法。所述方法易于制備所述環(huán)肽化合物或其藥用鹽。技術(shù)方案具體地，本發(fā)明概述如下。(I)式⑴表示的環(huán)肽化合物或其藥用鹽:
權(quán)利要求
1.式(I)表示的環(huán)肽化合物或其藥用鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)肽化合物或其藥用鹽，其中在式(I)中，Xaa1為絲氨?；?，Xaa2為異亮氨?；琗aa3為谷氨?；?，Xaa4為谷氨酰胺?；琗aa5為絲氨酰基，且R1為式(III)表示的基團(tuán)，其中n為I。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的環(huán)肽化合物或其藥用鹽，其中在式(I)中，Cys和Cys通過二硫鍵連接。
4.一種制備式(I)表示的環(huán)肽化合物或其藥用鹽的方法，
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其中所述環(huán)肽化合物為式(I)表示的化合物，其中Xaa1為絲氨?；?，Xaa2為異亮氨酰基，Xaa3為谷氨酰基，Xaa4為谷氨酰胺酰基，Xaa5為絲氨酰基，且R1為式(III)表示的基團(tuán)，其中n為1，以及 其中作為起始原料的化合物為式(IV)表示的化合物，其中Xaa1為絲氨?；?，Xaa2為異亮氨?；?，Xaa3為谷氨?；琗aa4為谷氨酰胺?；?，Xaa5為絲氨酰基，且R1為式(III)表示的基團(tuán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的制備方法，其中所述環(huán)肽化合物中式(I)的Cys和Cys通過二硫鍵連接，且其中所述環(huán)化是通過將式(IV)表示的化合物兩端半胱氨酸的巰基進(jìn)行氧化 交聯(lián)來實(shí)施的。
全文摘要
本發(fā)明提供一種能夠抑制皮膚角化不全的環(huán)肽化合物或其藥用鹽及其制備方法。
文檔編號C07K14/475GK103209989SQ20118004346
公開日2013年7月17日 申請日期2011年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月8日
發(fā)明者平井洋平, 奧川洋司 申請人:學(xué)校法人關(guān)西學(xué)院