專利名稱：：胃腸病癥的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于治療胃腸病癥的肽、組合物和方法。優(yōu)先權(quán)要求本申請要求于2010年2月17日提交的美國臨時(shí)申請序號(hào)61/305，465的優(yōu)先權(quán)。上述申請的全部內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。序列表本申請通過引用以其整體結(jié)合名為“IW087_seq_ST25.txt”(527字節(jié))的序列表，該序列表創(chuàng)建于2011年2約17日，與此一道以電子方式提交。背景胃腸病癥(GI)包括腸易激綜合征(IBS)，腸易激綜合征為常見的慢性腸道病癥，僅在美國就影響20，000,000至60，000,000人(LehmanBrothers,GlobalHealtncare-IrritableDowelsyndromeindustryupdate,1999年9月ノ。IBS是胃腸病學(xué)家診斷的最常見的病癥，占向初級(jí)護(hù)理醫(yī)生就診的12%(Camilleri2001，Gastroenterology120:652-668)。在美國，由于健康護(hù)理使用的直接費(fèi)用和工作缺勤造成的間接費(fèi)用，據(jù)估計(jì)IBS的經(jīng)濟(jì)影響為姆年$250億(Talley1995，Gastroenterology109:1736-1741)。IBS患者具有高出三倍的工作缺勤率，且據(jù)報(bào)道生活質(zhì)量下降。對(duì)于患有IBS的患者，存在巨大的未滿足的醫(yī)療需求，這是由于存在用于治療IBS的處方選擇很少。IBS患者遭受腹痛和擾亂的排便模式。基于主要的排便習(xí)慣，已將IBS分為三個(gè)亞類便秘型腸易激綜合征(c-IBS)、腹瀉型腸易激綜合征(d-IBS)或二者交替型腸易激綜合征(a-IBS)?；加衏-IBS的個(gè)體估計(jì)為IBS患者的20-50%的范圍內(nèi)，其中經(jīng)常引用30%。與具有相似的性別比率的其它兩個(gè)亞類相比，c-IBS在女性中更為常見(比率為3:1)(Talley等.1995,AmJEpidemiol142:76-83)。IBS的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)已在“羅馬標(biāo)準(zhǔn)(RomeCriteria)”中確定(Drossman等.1999，Gut45:SupplII:1_81)，其在臨床實(shí)踐中被廣泛接受。近來，已經(jīng)有越來越多的證據(jù)表明炎癥在IBS的病因中發(fā)揮作用。報(bào)告表明IBS患者亞群具有少量但顯著増加的結(jié)腸炎性和肥大細(xì)胞、増加的誘導(dǎo)型一氧化氮(NO)和合酶(iNOS)以及改變的炎性細(xì)胞因子表達(dá)(Talley2000,MedscapeCoverageofDDffweek綜述)。胃腸病癥還可包括便秘，其中多達(dá)34，000,000的美國人遭受慢性便秘(CC)相關(guān)癥狀，8，500，000患者已經(jīng)尋求治療。CC患者常常經(jīng)歷硬的和塊狀的糞便、排便用力、感覺排泄不完全以及每周少于三次排便。CC的不適和氣脹通過損傷其工作和參與典型日?；顒?dòng)的能力而顯著影響患者的生活質(zhì)量。半數(shù)CC患者對(duì)目前可用的CC治療不滿意。因此，仍存在對(duì)治療CC的新化合物和方法的需求。美國專利7，304，036和7，371，727公開了在胃腸病癥治療中用作鳥苷酸環(huán)化酶C(GC-C)受體激動(dòng)劑的肽。公開的ー種具體肽為利那洛肽(Iinaclotide)，其由以下氨基酸序列組成:CysCysGluTyrCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyr。這些專利還公開了用于制備利那洛肽和相關(guān)肽的方法。利那洛肽具有氨基酸結(jié)構(gòu)權(quán)利要求1.肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述肽包含氨基酸序列CysCysGluTyrCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyr，其中所述肽的至少ー個(gè)羧基為具有式(-C00H)的烷基酷，其中R為C1^烷基。2.權(quán)利要求I的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述肽包含以下氨基酸結(jié)構(gòu)3.權(quán)利要求I的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述肽包含以下氨基酸結(jié)構(gòu)4.權(quán)利要求I或3中任一項(xiàng)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為Cy烷基。5.權(quán)利要求1、3或4中任一項(xiàng)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為甲基。6.權(quán)利要求1、3或4中任一項(xiàng)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為こ基。7.權(quán)利要求1、3或4中任一項(xiàng)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為丙基。8.權(quán)利要求1、3、4或6中任一項(xiàng)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述肽包含以下氨基酸結(jié)構(gòu)9.權(quán)利要求1、3、4或7中任一項(xiàng)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述肽包含以下氨基酸結(jié)構(gòu)10.權(quán)利要求1、3、4或5中任一項(xiàng)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述肽包含以下氨基酸結(jié)構(gòu)11.權(quán)利要求I的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述肽包含以下氨基酸結(jié)構(gòu)12.權(quán)利要求I或11中任一項(xiàng)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為Cy烷基。13.權(quán)利要求I、11或12中任一項(xiàng)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為甲基。14.權(quán)利要求1、11或12中任一項(xiàng)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為こ基。15.權(quán)利要求I、11或12中任一項(xiàng)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為丙基。16.權(quán)利要求1、11、12或14中任一項(xiàng)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述肽包含以下氨基酸結(jié)構(gòu)17.權(quán)利要求1、11、12或15中任一項(xiàng)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述肽包含以下氨基酸結(jié)構(gòu)18.權(quán)利要求1、11、12或13中任一項(xiàng)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述肽包含以下氨基酸結(jié)構(gòu)19.肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述肽包含以下氨基酸結(jié)構(gòu)20.肽或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述肽由氨基酸序列CysCysGluTyrCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyr組成,其中所述肽的至少ー個(gè)羧基為具有式(-C00H)的烷基酯，其中R為(；_6烷基。21.權(quán)利要求20的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述肽由以下氨基酸結(jié)構(gòu)組成22.權(quán)利要求20的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述肽由以下氨基酸結(jié)構(gòu)組成23.權(quán)利要求20或22中任一項(xiàng)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為Cy烷基。24.權(quán)利要求20、22或23中任一項(xiàng)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為甲基。25.權(quán)利要求20、22或23中任一項(xiàng)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為こ基。26.權(quán)利要求20、22或23中任一項(xiàng)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為丙基。27.權(quán)利要求20、22、23或25中任一項(xiàng)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述肽由以下氨基酸結(jié)構(gòu)組成28.權(quán)利要求20、22、23或26中任一項(xiàng)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述肽由以下氨基酸結(jié)構(gòu)組成29.權(quán)利要求20、22、23或24中任一項(xiàng)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述肽由以下氨基酸結(jié)構(gòu)組成30.權(quán)利要求20的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述肽由以下氨基酸結(jié)構(gòu)組成31.權(quán)利要求20或30中任一項(xiàng)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為Ch烷基。32.權(quán)利要求20、30或31中任一項(xiàng)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為甲基。33.權(quán)利要求20、30或31中任一項(xiàng)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為こ基。34.權(quán)利要求20、30或31中任一項(xiàng)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為丙基。35.權(quán)利要求20、30、31或33中任一項(xiàng)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述肽由以下氨基酸結(jié)構(gòu)組成36.權(quán)利要求20、30、31或34中任一項(xiàng)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述肽由以下氨基酸結(jié)構(gòu)組成37.權(quán)利要求20、30、31或32中任一項(xiàng)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述肽由以下氨基酸結(jié)構(gòu)組成38.肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述肽由以下氨基酸結(jié)構(gòu)組成39.權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述肽激活鳥苷酸環(huán)化酶C受體。40.權(quán)利要求1-19或39中任一項(xiàng)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述肽包含30或更少的氨基酸。41.權(quán)利要求1-19或39中任一項(xiàng)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述肽包含20或更少的氨基酸。42.權(quán)利要求1-19或39中任一項(xiàng)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中少于5個(gè)氨基酸在氨基酸序列的第一個(gè)Cys殘基之前。43.權(quán)利要求1-42中任一項(xiàng)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述肽或其藥學(xué)上可接受的鹽為分離的。44.權(quán)利要求1-43中任一項(xiàng)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述肽或其藥學(xué)上可接受的鹽為純化的。45.藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1-44中任一項(xiàng)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽。46.藥物組合物，所述藥物組合物包含兩種或多種權(quán)利要求1-44中任一項(xiàng)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽。47.藥物組合物，所述藥物組合物包含兩種或多種選自以下的肽i.肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述肽包含以下氨基酸結(jié)構(gòu)48.包含利那洛肽和一種肽或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，其中所述肽包含以下氨基酸結(jié)構(gòu)49.包含利那洛肽和一種肽或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，其中所述肽包含以下氨基酸結(jié)構(gòu)50.包含利那洛肽和一種肽或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，其中所述肽包含以下氨基酸結(jié)構(gòu)51.包含利那洛肽和一種肽或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，其中所述肽包含以下氨基酸結(jié)構(gòu)52.包含利那洛肽和一種肽或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，其中所述肽包含以下氨基酸結(jié)構(gòu)53.包含利那洛肽和一種肽或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，其中所述肽包含以下氨基酸結(jié)構(gòu)54.包含肽或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，其中所述肽由以下氨基酸結(jié)構(gòu)組成55.基本上由肽或其藥學(xué)上可接受的鹽組成的藥物組合物，其中所述肽包含以下氨基酸結(jié)構(gòu)56.權(quán)利要求45-55中任一項(xiàng)的藥物組合物，進(jìn)ー步包含選自以下的ー種或多種試劑(i)選自Mg2+、Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+或Al3+的陽離子或(ii)位阻型伯胺。57.藥物組合物，所述藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的載體、權(quán)利要求1-44中任ー項(xiàng)的肽和選自以下的一種或多種試劑⑴選自Mg2+、Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+或Al3+的陽離子或(ii)位阻型伯胺。58.權(quán)利要求56或57的藥物組合物，其中所述試劑為Mg2+、Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+或Al3+。59.權(quán)利要求58的藥物組合物，其中所述Mg2+、Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+或Al3+作為以下提供醋酸鎂、氯化鎂、磷酸鎂、硫酸鎂、醋酸鈣、氯化鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、醋酸鋅、氯化鋅、磷酸鋅、硫酸鋅、醋酸錳、氯化錳、磷酸錳、硫酸錳、醋酸鉀、氯化鉀、磷酸鉀、硫酸鉀、醋酸鈉、氯化鈉、磷酸鈉、硫酸鈉、醋酸鋁、氯化鋁、磷酸鋁或硫酸鋁。60.權(quán)利要求56或57的藥物組合物，其中所述試劑為位阻型伯胺。61.權(quán)利要求60的藥物組合物，其中所述位阻型伯胺為氨基酸。62.權(quán)利要求61的藥物組合物，其中所述氨基酸為天然存在的氨基酸、非天然存在的氨基酸或氨基酸衍生物。63.權(quán)利要求62的藥物組合物，其中所述天然存在的氨基酸為組氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、蘇氨酸、異亮氨酸、色氨酸或纈氨酸，或所述非天然存在的氨基酸為I-氨基環(huán)己烷羧酸、Ianthanine或茶氨酸。64.權(quán)利要求60的藥物組合物，其中所述位阻型伯胺具有式65.權(quán)利要求64的藥物組合物，其中所述位阻型伯胺為環(huán)己胺或2-甲基丁基胺。66.權(quán)利要求60的藥物組合物，其中所述位阻型伯胺為聚合胺。67.權(quán)利要求66的藥物組合物，其中所述聚合胺為殼聚糖。68.權(quán)利要求60-67中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述藥物組合物進(jìn)ー步包含Mg2+、Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+或Al3+。69.權(quán)利要求68的藥物組合物，其中所述Mg2+、Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+或Al3+作為以下提供醋酸鎂、氯化鎂、磷酸鎂、硫酸鎂、醋酸鈣、氯化鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、醋酸鋅、氯化鋅、磷酸鋅、硫酸鋅、醋酸錳、氯化錳、磷酸錳、硫酸錳、醋酸鉀、氯化鉀、磷酸鉀、硫酸鉀、醋酸鈉、氯化鈉、磷酸鈉、硫酸鈉、醋酸鋁、氯化鋁、磷酸鋁或硫酸鋁。70.權(quán)利要求45-69中任一項(xiàng)的藥物組合物，進(jìn)ー步包含抗氧化劑。71.權(quán)利要求70的藥物組合物，其中所述抗氧化劑為BHA、維生素E或沒食子酸丙酷。72.權(quán)利要求45-71中任一項(xiàng)的藥物組合物，進(jìn)ー步包含藥學(xué)上可接受的粘合劑或添カロ劑。73.權(quán)利要求72的藥物組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的粘合劑或添加劑選自聚こ烯醇、聚こ烯吡咯烷酮(聚維酮)、淀粉、麥芽糊精或纖維素醚。74.權(quán)利要求73的藥物組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的粘合劑或添加劑為聚こ烯醇。75.權(quán)利要求73的藥物組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的粘合劑或添加劑為纖維素醚。76.權(quán)利要求75的藥物組合物，其中所述纖維素醚選自甲基纖維素、こ基纖維素、羧甲基纖維素、羥こ基纖維素、羥こ基甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。77.權(quán)利要求45-76中任一項(xiàng)的藥物組合物，進(jìn)ー步包含藥學(xué)上可接受的填充劑。78.權(quán)利要求77的藥物組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的填充劑為纖維素、異麥芽糖、甘露醇或磷酸氫丐。79.權(quán)利要求78的藥物組合物，其中所述纖維素選自超細(xì)纖維素和微晶纖維素。80.權(quán)利要求45-79中任一項(xiàng)的藥物組合物，進(jìn)ー步包含額外的治療劑。81.權(quán)利要求80的藥物組合物，其中所述額外的治療劑選自以下的ー種或多種止痛齊[J、抗抑郁劑、促蠕動(dòng)或促運(yùn)動(dòng)劑、止吐劑、抗生素、質(zhì)子泵抑制劑、酸阻斷劑、TOE5抑制劑、酸泵拮抗劑、GABA-B激動(dòng)劑、膽汁酸多價(jià)螯合劑或粘膜保護(hù)劑。82.包含權(quán)利要求45-81中任一項(xiàng)的藥物組合物的劑量單位。83.權(quán)利要求82的劑量單位，其中所述劑量單位為膠囊劑或片劑。84.權(quán)利要求83的劑量單位,其中所述劑量單位的姆ー個(gè)包含5I^g至Img的所述肽。85.用于治療胃腸病癥的方法，所述方法包括給予權(quán)利要求45-81中任ー項(xiàng)的藥物組合物。86.權(quán)利要求85的方法，其中所述胃腸病癥選自腸易激綜合征(IBS)、便秘、功能性胃腸病癥、胃食管反流病、功能性胃灼熱、消化不良、內(nèi)臟痛、胃輕癱、慢性假性腸梗阻、假性結(jié)腸梗阻、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎和炎性腸病。87.權(quán)利要求86的方法，其中所述胃腸病癥為便秘。88.權(quán)利要求87的方法，其中所述便秘為慢性便秘、原發(fā)性便秘、由于手術(shù)后腸梗阻或由使用麻醉劑導(dǎo)致。89.權(quán)利要求86的方法，其中所述胃腸病癥為腸易激綜合征(IBS)。90.權(quán)利要求89的方法，其中所述腸易激綜合征為便秘型腸易激綜合征(c-IBS)、腹瀉型腸易激綜合征(d-IBS)或二者交替型腸易激綜合征(a-IBS)。91.權(quán)利要求86的方法，其中所述胃腸病癥為消化不良。92.權(quán)利要求86的方法，其中所述胃腸病癥為胃輕癱。93.權(quán)利要求92的方法，其中所述胃輕癱為原發(fā)性、糖尿病型或手術(shù)后胃輕癱。94.權(quán)利要求86的方法，其中所述胃腸病癥為慢性假性腸梗阻。95.權(quán)利要求86的方法，其中所述胃腸病癥為克羅恩病。96.權(quán)利要求86的方法，其中所述胃腸病癥為潰瘍性結(jié)腸炎。97.權(quán)利要求86的方法，其中所述胃腸病癥為炎性腸病。98.權(quán)利要求86的方法，其中所述胃腸病癥為內(nèi)臟痛。99.用于增強(qiáng)患者腸運(yùn)動(dòng)的方法，所述方法包括給予患者有效量的權(quán)利要求45-81中任一項(xiàng)的藥物組合物。100.用于增加生物樣品或生物中鳥苷酸環(huán)化酶C(GC-C)受體活性的方法，所述方法包括使所述生物樣品或生物與權(quán)利要求1-44中任一項(xiàng)的肽接觸。全文摘要本發(fā)明特征為肽、組合物及使用激活鳥苷酸環(huán)化酶C(GC-C)受體的肽和其它藥劑用于治療胃腸病癥和病況的相關(guān)方法，所述胃腸病癥和病況包括但不限于，腸易激綜合征(IBS)、胃腸運(yùn)動(dòng)障礙、功能性胃腸病癥、胃食管返流疾病(GERD)、十二指腸胃返流、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性腸病、功能性胃灼熱、消化不良、內(nèi)臟痛、胃輕癱、慢性假性腸梗阻(或假性結(jié)腸梗阻)、便秘相關(guān)的病癥和病況和本文描述的其它病況和病癥。文檔編號(hào)C07K7/08GK102869677SQ201180019529公開日2013年1月9日申請日期2011年2月17日優(yōu)先權(quán)日2010年2月17日發(fā)明者A.弗雷特曾,H.趙,M.科斯勒申請人:硬木藥品公司