專利名稱：抗菌消炎藥黃藤素的全化學合成方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及抗菌消炎藥黃藤素的一種全化學合成方法。
背景技術(shù)：
黃藤素是從防己科植物黃藤Fibrurea recisa Pierre中的根和莖中分離得到的一種季銨型生物堿，能提高機體免疫力，具有清熱解毒、消炎抑菌等作用，對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、枯草桿菌、白色念珠菌及其耐藥菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌、 新生隱球菌等病原菌及耐藥菌有廣譜抗菌作用。目前黃藤素在臨床上已經(jīng)廣泛應用于各種類型感染和婦科疾病等，均具有良好的療效，已被制成多種類型制劑投放市場，市場需求量較大。但是黃藤自然林由于分布地區(qū)狹小，資源面臨枯竭，而人工培育林的尚未大面積推廣，且生長周期長，不能滿足市場的需要，因此，人們將目光轉(zhuǎn)向黃藤素的新來源——人工合成黃藤素的方法。藍桂華等人(CN 1687064A[P]，2005，4，18)報道了一條以愈創(chuàng)木酚為原料，與硫酸二甲酯發(fā)生甲基化反應得到鄰二甲氧基苯，再通過氯甲基化和氰化反應得到的3，4_ 二甲氧基苯乙腈，經(jīng)加氫胺化得到3，4_ 二甲氧基苯乙胺，再與2，3_ 二甲氧基苯甲醛加熱縮合、氫化還原以及硫酸酸化得到N- 0，3- 二甲氧基芐基)-β - (3，4- 二甲氧基苯基)-乙胺硫酸鹽，在冰醋酸、無水硫酸銅、氯化鈉催化下與乙二醛縮合環(huán)化以及用鹽酸酸化得到氯化巴馬丁，最終氫化還原得到黃藤素。該方法共有10個步驟，條件苛刻，設備要求較高，操作較繁瑣，產(chǎn)率較低，總收率約為20 %，不適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是改進黃藤素合成的工藝路線，通過改變起始原料，縮短反應步驟， 改善優(yōu)化反應條件，提高了目標產(chǎn)物的收率，降低成本，得到一條適合于工業(yè)化生產(chǎn)的黃藤素合成路線。本發(fā)明的黃藤素的全化學合成方法僅需要三步即可完成，原料廉價易得，且反應條件溫和，操作更簡便，前兩步不經(jīng)純化可直接進行下一步反應，每步收率均達90%以上，三步總收率為85.7%。本發(fā)明研究的合成路線如下
權(quán)利要求
1. 一種抗菌消炎藥黃藤素的全化學合成新方法，其特征在于含有以下步驟 第一步以3，4-二甲氧基苯乙胺(1)和2，3-二甲氧基苯甲醛( 為起始原料，加熱縮合生成N-(3，4-二甲氧基乙苯基)-C-(2，3-二甲氧基苯基)亞胺(3)；第二步將化合物3用甲醇溶解，攪拌下分批加入硼氫化鈉，經(jīng)還原反應得到N-Q， 3-二甲氧基芐基)-(3，4-二甲氧基)苯乙胺G)，用濃鹽酸調(diào)PH，備用；第三步將已調(diào)節(jié)PH值的化合物4、乙二醛和濃鹽酸在催化劑甲酸和硫酸銅的作用下， 在沸水浴中反應，經(jīng)催化環(huán)合及酸化成鹽可獲得目標產(chǎn)物黃藤素5。 具體合成路線如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌消炎藥黃藤素的合成方法，其特征在于所述步驟一的反應條件為原料化合物1的摩爾數(shù)為化合物2的0. 5 3倍，在80 120°C下反應1 4小時，反應完畢后不經(jīng)處理可得化合物3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌消炎藥黃藤素的合成方法，其特征在于所述步驟二中分批加入還原劑硼氫化鈉的摩爾數(shù)為化合物3的1 4倍，反應時間為0. 5-2小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌消炎藥黃藤素的合成方法，其特征在于所述步驟三中所加入的催化劑(甲酸/硫酸銅)的摩爾比為5 1-20 1;反應1 3. 5小時后，將反應液冷卻靜置過夜，析出晶體抽濾即可得到黃藤素5。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抗菌消炎藥黃藤素的全化學合成新方法。該方法以3，4-二甲氧基苯乙胺和2，3-二甲氧基苯甲醛為起始原料，通過三步化學反應如加熱縮合、硼氫化鈉還原以及發(fā)生環(huán)合反應得到目標產(chǎn)物。本發(fā)明全化學合成黃藤素具有反應步驟簡單、反應條件溫和、成本低、產(chǎn)率高等優(yōu)點，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D455/03GK102532130SQ201110442458
公開日2012年7月4日 申請日期2011年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月27日
發(fā)明者盧汝梅, 朱小勇, 閻莉, 陸桂枝, 霍麗妮, 韋建華 申請人:廣西中醫(yī)學院