專利名稱：雜環(huán)嘧啶苯或吡啶苯類化合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地涉及一類雜環(huán)嘧啶苯或吡啶苯類化合物以及這些化合物在制備預(yù)防或治療與酪氨酸激酶調(diào)節(jié)異常有關(guān)的哺乳動物疾病藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
癌癥是威脅人類健康的重大疾病，發(fā)病率及死亡率居高不下；總死亡人數(shù)更是呈逐年上升的趨勢，成為人類健康的最大殺手。在我國部分惡性腫瘤(如肺癌、肝癌、直腸癌和白血病)因其難早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療已經(jīng)成為嚴(yán)重危害人們生活幸福和影響居民健康指數(shù)的最重要因素之一。就目前癌癥的治療現(xiàn)狀來說，總體治療效果差，開發(fā)有針對性的靶向治療藥物是我們面臨的迫切需要解決的科研難題。近年來，雖有一些新型的酪氨酸蛋白抑制劑等靶向新藥的開發(fā)上市，但遠不能滿足日益增長的需求。人體內(nèi)的520多種蛋白激酶中大約有一半是蛋白酪氨酸激酶(PTKs)。蛋白酪氨酸激酶在細胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)通路中占據(jù)了十分重要的地位，調(diào)節(jié)著細胞體內(nèi)生長，分化，死亡等一系列生理化過程。蛋白酪氨酸激酶功能失調(diào)會引發(fā)生物體內(nèi)的一系列疾病。研究表明，半數(shù)以上的原癌基因和癌基因的激活都與蛋白酪氨酸激酶相關(guān)。蛋白酪氨酸激酶的異常表達可導(dǎo)致細胞增殖調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂，進而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。此外，蛋白酪氨酸激酶的異常表達還與腫瘤的轉(zhuǎn)移，腫瘤新血管 的生成，腫瘤的化療抗藥性密切相關(guān)。以蛋白酪氨酸激酶為靶點進行抗腫瘤藥物研發(fā)成為國際上的一個熱點。蛋白酪氨酸激酶小分子抑制劑在臨床腫瘤的治療中獲得的巨大成功進一步證實了蛋白酪氨酸激酶是關(guān)鍵性的治療靶點，同時也說明其在腫瘤發(fā)生中的重要性。到目前為止，已有數(shù)十種蛋白酪氨酸激酶小分子抑制劑和抗體進入臨床試驗。有的已經(jīng)上市并取得較好的療效。如Bcr-ABL的抑制劑Gleevec用于治療慢性粒細胞性白血病(CML)及胃腸間質(zhì)瘤；EGFR的抑制劑Iressa和Tarceva等。其中Gleevec的成功是治療癌癥的里程碑。2001年美國FDA批準(zhǔn)的用以治療慢性粒細胞性白血病(CML)的第一個靶向治療藥物Gleevec。它是蛋白酪氨酸激酶小分子抑制劑主要作用于Bcr-Abl, cKit, F1DGFR等。臨床上Gleevec單藥治療可使98%的CML病人獲得臨床血液學(xué)的緩解，53%獲得細胞遺傳學(xué)緩解。然而，隨著Gleevec在臨床上的廣泛應(yīng)用，耐藥問題也日益突出。部分病人對其天然耐受，而另一部分病人在用藥治療過程中逐漸出現(xiàn)獲得性耐受。臨床上，急變期的CML，Bcr-Abl陽性的ALL病人對Gleevec的耐受較普遍，大約70%的這兩類病人在用藥3_6個月出現(xiàn)耐受。獲得性耐受是腫瘤細胞為選擇殺傷的一種防衛(wèi)，其機制有多種，包括:(1)靶基因(Bcr-Abl，c-Kit，PDGFR)擴增；(2)靶基因突變；(3)靶基因非依賴性腫瘤克隆的形成等。目前公認的耐受機制是靶基因表達產(chǎn)物激酶域的繼發(fā)性突變。帶有這些突變的患者容易復(fù)發(fā)，預(yù)后不好。如何克服Gleevec的耐藥性是當(dāng)今腫瘤醫(yī)學(xué)的重要課題。尋找新型的酪氨酸激酶小分子抑制劑是克服Gleevec的耐藥的重要途徑。最近上市的酪氨酸激酶小分子抑制劑尼羅替尼和達沙替尼對部分Gleevec耐藥病例有效。達沙替尼可以同時結(jié)合和抑制未活化和已活化的Bcr-Abl。達沙替尼對15種點突變細胞有明現(xiàn)的抑制作用。因此需要一種新的低毒高效的酪氨酸激酶小分子抑制劑在腫瘤治療方面顯得十分必要和迫切，本發(fā)明因此而來。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種新的雜環(huán)嘧啶苯或吡啶苯類的酪氨酸激酶抑制劑，用以解決現(xiàn)有藥物療效不高易耐受的缺陷等問題。本發(fā)明還提供該類的的酪氨酸激酶的制備方法，以及藥物用途。首先，本發(fā)明提供了具有通式I所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)的雜環(huán)嘧啶苯或吡啶苯類化合
物，及其藥物上可接受的鹽、異構(gòu)體、外消旋體、前體藥物或溶劑合物:
權(quán)利要求
1.具有通式I所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)的雜環(huán)嘧啶苯或吡啶苯類化合物，及其藥物上可接受的鹽、異構(gòu)體、外消旋體、前體藥物或溶劑合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的所述的化合物，其特征在于，其中X為S，Z為N，L1為-NHC0-，L2任選為NH， R1基團為氫，齒素，C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C3-C6環(huán)烷基或C1-C5含氟烷基； R2基團為氫，齒素，C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C3-C6環(huán)烷基或C1-C5含氟烷基； R3基團為氫，齒素，C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C3-C6環(huán)烷基或C1-C5含氟烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的所述的化合物，其特征是，所述B環(huán)為以下結(jié)構(gòu)之一:
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3中任一項所述的化合物，其特征是，所述C環(huán)為以下結(jié)構(gòu)之一:
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4中任一項所述的化合物，其特征是，所述D環(huán)為以下結(jié)構(gòu)之一:
6.根據(jù)權(quán)利要求1的所述的雜環(huán)化合物，其特征在于，所述具有式I結(jié)構(gòu)的化合物為以下之一:
7.根據(jù)權(quán)利要求1 6中任一項所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自:
8.權(quán)利要求1 7中任一項所述的化合物在制備預(yù)防或者治療與酪氨酸激酶調(diào)節(jié)異常有關(guān)的哺乳動物疾病藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求8所述的與酪氨酸激酶調(diào)節(jié)異常有關(guān)的哺乳動物疾病包括癌癥、神經(jīng)變性疾病、瘧疾或糖尿病。
10.權(quán)利要求9所述的與酪氨酸激酶調(diào)節(jié)異常有關(guān)的哺乳動物疾病包括淋巴瘤、肺癌、胃腸間質(zhì)癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病，肺癌，肝癌或?qū)m頸癌。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種雜環(huán)嘧啶苯或吡啶苯類化合物及其應(yīng)用。本發(fā)明公開了一類具有通式I所示的化合物的合成方法及其藥學(xué)上可接受的酸或鹽或立體異構(gòu)體，該化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體在治療或預(yù)防腫瘤的藥物中的應(yīng)用，式中各基團定義詳見說明書。該化合物不但優(yōu)于Gleevec，并且可以有效克服Gleevec的耐藥問題。 I
文檔編號C07D417/12GK103172627SQ20111044065
公開日2013年6月26日 申請日期2011年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月26日
發(fā)明者蔣晟, 張峰, 姚志藝, 高建興 申請人:南京優(yōu)科生物醫(yī)藥有限公司, 南京優(yōu)科生物醫(yī)藥研究有限公司, 南京優(yōu)科制藥有限公司