專利名稱：一種土臭素的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于精細(xì)化學(xué)品合成技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種適于百毫克級批量生產(chǎn)的土臭素的合成方法。
背景技術(shù)：
土臭素(Geosmin)也稱土臭味素、土味素，是一種具有強(qiáng)土腥味的化合物，由放射菌和藍(lán)藻合成并分泌到水中，被水產(chǎn)動物吸收后產(chǎn)生異味，是某些藻類大量繁殖產(chǎn)生的兩種代謝產(chǎn)物(土臭素和二甲基異冰片)之一。Gerber和Lechevalier在1965年報道了從土壤中分離土臭素的方法(Appl. Microbiol. , 1965,935) 1968 年，Marshall 和 Hochstetler 報道了以甲基八氫化萘為原料的土臭素合成方法(J. Org. Chem.，1968，2593)，由于該方法中使用的甲基八氫化萘較為昂貴且不易得到，所以不適合于批量生產(chǎn)。Ayer等人在1976 年報道了使用甲基環(huán)己酮和1-氯-3-戊酮為原料合成土臭素的方法(Can. J. Chem.，1976， 3276)，由于該方法中使用的1-氯-3-戊酮原料較為昂貴，并且合成過程中需要大量使用較為危險的Raney nickel催化劑，所以該方法也不適合于批量生產(chǎn)。在1993年，Boland等人報道了使用4-甲醇基-四氫化萘為原料制備土臭素的方法(Helv. Chim. Acta, 1993，1949)， 由于原料較難獲得，并且制作過程中需要使用昂貴的酶催化劑，使得該方法無法在實際生產(chǎn)中應(yīng)用。Groot等人在1992年所報道的合成方法中(Tetrahedron，1992，5497)，需使用較為危險的臭氧氧化以及三仲丁基硼氫化鋰，且合成路線較為復(fù)雜，因此不易進(jìn)行批量生產(chǎn)。 Revial在1989年報道了使用甲基環(huán)己酮為原料制備土臭素的方法(Tetrahedron Lett.， 1989,4121)，但該文獻(xiàn)沒有提供詳細(xì)精確的實驗細(xì)節(jié)，因此無法重復(fù)。總之，由于上述這些合成方法均有缺陷，結(jié)果導(dǎo)致危險性及成本較高，因而僅適用于小規(guī)模毫克級制備，而無法進(jìn)行較大規(guī)模的批量生產(chǎn)，因此，目前高純度土臭素的批量生產(chǎn)已成為相關(guān)行業(yè)的瓶頸。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種能夠在保證產(chǎn)品純度和產(chǎn)率的前提下適于百毫克級批量生產(chǎn)的土臭素的合成方法。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供的土臭素的合成方法包括按順序進(jìn)行的下列步驟1)將作為原料的2-甲基環(huán)己酮加入到容器中，然后在室溫下依次加入作為溶劑的甲苯和作為反應(yīng)原料的(S)-Ci -苯乙胺，之后在攪拌下將上述反應(yīng)液加熱回流6 M小時，停止攪拌，將甲苯蒸出而得到粗品，粗品經(jīng)過減壓蒸餾得到2-甲基環(huán)己亞胺，即中間體 1 ；2)將上述中間體1與戊烯酮在室溫下混合，然后將上述反應(yīng)液在室溫下攪拌M 48小時，得到中間體2 ；3)將上述中間體2與冰乙酸在室溫下混合，然后將上述反應(yīng)液在室溫下攪拌1 5小時，加入乙酸乙酯稀釋，所得溶液用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌至水相呈中性，水相丟棄，有機(jī)相用硫酸鈉干燥。將上述有機(jī)相濃縮干而得到中間體3 ；4)將上述中間體3與甲醇和氫氧化鈉在室溫下混合，然后將上述反應(yīng)液在回流狀態(tài)下攪拌12 M小時，降溫至室溫，將反應(yīng)液濃縮干而得到粗品，將粗品經(jīng)過減壓蒸餾純化而得到中間體4;5)將上述中間體4與二氯甲烷在室溫下混合，將反應(yīng)體系降溫至零下15°C，在零下15°C下分批加入間氯過氧苯甲酸，之后將上述反應(yīng)液在零下15°C下攪拌5 10小時，然后自然升溫至室溫，將反應(yīng)液過濾，將濾液濃縮干而得到粗品，將粗品用硅膠柱色譜純化得到中間體5 ；6)將上述中間體5與甲醇在室溫下混合，將反應(yīng)液降溫至零攝氏度，在零攝氏度下分批加入硼氫化鈉，將上述反應(yīng)液在零攝氏度下攪拌3 5小時，自然升溫至室溫，將反應(yīng)液過濾，將濾液濃縮干而得到粗品，將粗品用硅膠柱色譜純化得到中間體6 ；7)將上述中間體6與二氯甲烷和吡啶在室溫下混合，將反應(yīng)體系降溫至零攝氏度，在零攝氏度滴入對甲苯磺酰氯，將上述反應(yīng)液在零攝氏度下攪拌3 5小時，自然升溫至室溫，在室溫下攪拌3 5小時，將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，溶液用水洗滌，水相丟棄，有機(jī)相濃縮干而得到中間體7;8)將上述中間體7與四氫呋喃在室溫下混合，并在室溫下加入氫化鋁鋰，將反應(yīng)體系升溫至回流，將上述反應(yīng)液在回流溫度下攪拌10 15小時，然后降溫至室溫，將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，溶液用水洗滌，水相丟棄，有機(jī)相濃縮干而得到土臭素粗品，最后將粗品經(jīng)過硅膠柱色譜純化而得到土臭素。所述的步驟1)中，2-甲基環(huán)己酮、甲苯和(S)-Ci-苯乙胺的重量比為1 3 5 · 1 · 1 “ 2 · 2 ο所述的步驟2)中，中間體1與戊烯酮的重量比為1 0. 4 0. 5。所述的步驟3)中，中間體2與冰乙酸的重量比為1 0. 2 0. 4。所述的步驟4)中，中間體3、甲醇和氫氧化鈉的重量比為1 5 8 0.1 0.3。所述的步驟5)中，中間體4、二氯甲烷和間氯過氧苯甲酸的重量比為1 4 8 1. 5 2. 5。所述的步驟6)中，中間體5、甲醇和硼氫化鈉的重量比為1 3 5 0. 2 1。所述的步驟7)中，中間體6、二氯甲烷，吡啶和對甲苯磺酰氯的重量比為1 5 8 2 4 1 2。所述的步驟8)中，中間體7、四氫呋喃和氫化鋁鋰的重量比為1 8 10 0.1 0. 2。本發(fā)明提供的土臭素的合成方法的反應(yīng)過程如下
權(quán)利要求
1.一種土臭素的合成方法，其特征在于所述的合成方法包括按順序進(jìn)行的下列步驟1)將作為原料的2-甲基環(huán)己酮加入到容器中，然后在室溫下依次加入作為溶劑的甲苯和作為反應(yīng)原料的(S)-Ci-苯乙胺，之后在攪拌下將上述反應(yīng)液加熱回流6 M小時， 停止攪拌，將甲苯蒸出而得到粗品，粗品經(jīng)過減壓蒸餾得到2-甲基環(huán)己亞胺，即中間體1 ；2)將上述中間體1與戊烯酮在室溫下混合，然后將上述反應(yīng)液在室溫下攪拌M 48 小時，得到中間體2;3)將上述中間體2與冰乙酸在室溫下混合，然后將上述反應(yīng)液在室溫下攪拌1 5小時，加入乙酸乙酯稀釋，所得溶液用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌至水相呈中性，水相丟棄， 有機(jī)相用硫酸鈉干燥。將上述有機(jī)相濃縮干而得到中間體3 ；4)將上述中間體3與甲醇和氫氧化鈉在室溫下混合，然后將上述反應(yīng)液在回流狀態(tài)下攪拌12 M小時，降溫至室溫，將反應(yīng)液濃縮干而得到粗品，將粗品經(jīng)過減壓蒸餾純化而得到中間體4;5)將上述中間體4與二氯甲烷在室溫下混合，將反應(yīng)體系降溫至零下15°C，在零下 15°C下分批加入間氯過氧苯甲酸，之后將上述反應(yīng)液在零下15°C下攪拌5 10小時，然后自然升溫至室溫，將反應(yīng)液過濾，將濾液濃縮干而得到粗品，將粗品用硅膠柱色譜純化得到中間體5 ；6)將上述中間體5與甲醇在室溫下混合，將反應(yīng)液降溫至零攝氏度，在零攝氏度下分批加入硼氫化鈉，將上述反應(yīng)液在零攝氏度下攪拌3 5小時，自然升溫至室溫，將反應(yīng)液過濾，將濾液濃縮干而得到粗品，將粗品用硅膠柱色譜純化得到中間體6 ；7)將上述中間體6與二氯甲烷和吡啶在室溫下混合，將反應(yīng)體系降溫至零攝氏度，在零攝氏度滴入對甲苯磺酰氯，將上述反應(yīng)液在零攝氏度下攪拌3 5小時，自然升溫至室溫，在室溫下攪拌3 5小時，將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，溶液用水洗滌，水相丟棄，有機(jī)相濃縮干而得到中間體7;8)將上述中間體7與四氫呋喃在室溫下混合，并在室溫下加入氫化鋁鋰，將反應(yīng)體系升溫至回流，將上述反應(yīng)液在回流溫度下攪拌10 15小時，然后降溫至室溫，將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，溶液用水洗滌，水相丟棄，有機(jī)相濃縮干而得到土臭素粗品，最后將粗品經(jīng)過硅膠柱色譜純化而得到土臭素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的土臭素的合成方法，其特征在于所述的步驟1)中，2-甲基環(huán)己酮、甲苯和(S)-α-苯乙胺的重量比為1 3 5 1.1 2. 2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的土臭素的合成方法，其特征在于所述的步驟幻中，中間體1 與戊烯酮的重量比為1 0.4 0.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的土臭素的合成方法，其特征在于所述的步驟幻中，中間體2 與冰乙酸的重量比為1 0.2 0.4。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的土臭素的合成方法，其特征在于所述的步驟4)中，中間體3、甲醇和氫氧化鈉的重量比為1 5 8 0. 1 0. 3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的土臭素的合成方法，其特征在于所述的步驟幻中，中間體4、二氯甲烷和間氯過氧苯甲酸的重量比為1 4 8 1.5 2. 5。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的土臭素的合成方法，其特征在于所述的步驟6)中，中間體·5、甲醇和硼氫化鈉的重量比為1 3 5 0. 2 1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的土臭素的合成方法，其特征在于所述的步驟7)中，中間體·6、二氯甲烷，吡啶和對甲苯磺酰氯的重量比為1 5 8 2 4 1 2。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的土臭素的合成方法，其特征在于所述的步驟8)中，中間體·7、四氫呋喃和氫化鋁鋰的重量比為1 8 10 0.1 0.2。
全文摘要
一種土臭素的合成方法。該方法是由2-甲基環(huán)己酮作為起始反應(yīng)原料，首先與(S)-α-苯乙胺通過氨化反應(yīng)生成亞胺化合物，該亞胺化合物與戊烯酮發(fā)生取代反應(yīng)生成戊基酮取代的亞胺化合物，隨后在酸性條件下將其轉(zhuǎn)化為環(huán)己酮衍生物，堿性條件下分子內(nèi)關(guān)環(huán)生成α，β不飽和環(huán)己酮衍生物。該化合物經(jīng)環(huán)氧化，還原，脫羥基等反應(yīng)生成最終的目標(biāo)化合物土臭素。本發(fā)明所提供的土臭素的合成方法收率高，操作簡單、方便、安全，所用的反應(yīng)原料價格低廉，溶劑用量少，能夠在保證產(chǎn)品純度和產(chǎn)率的前提下大幅度降低制備成本，因此非常適于百毫克級批量生產(chǎn)。
文檔編號C07C35/36GK102557882SQ20111043444
公開日2012年7月11日 申請日期2011年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月22日
發(fā)明者何雅娟, 符新亮, 蘇福海, 袁家龍, 邱永寬, 陳曉, 馬康 申請人:中國計量科學(xué)研究院, 天津市佰斯康科技有限公司