專利名稱：一種安乃近的合成方法
技術領域：
本發(fā)明屬于化合物合成技術領域，具體涉及一種解熱鎮(zhèn)痛藥安乃近的新的合成方法。
背景技術：
安乃近屬于解熱鎮(zhèn)痛及非留體抗炎鎮(zhèn)痛藥，上市至今已有100年歷史，其療效確切，使用方便，劑型多樣，價格低廉，多年來在醫(yī)學臨床上發(fā)揮著重要的作用。在世界上許多國家有廣泛市場，尤其在發(fā)展中國家得到廣泛應用，需求量很大。主要用于退熱，亦用于治療急性關節(jié)炎、頭痛、風濕性痛、牙痛及肌肉痛等。因易導致不良反應，目前一般不作首選用藥，僅在急性高熱、病情急重，又無其他有效解熱藥可用的情況下用于緊急退熱。安乃近為白色(供注射用)或白色至略帶微黃色(供口服用)的結晶或結晶性粉末；無臭，味微苦；水溶液放置后漸變黃色。本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中幾乎不溶。目前國內(nèi)大多數(shù)安乃近的生產(chǎn)都是以吡唑酮做為原料，經(jīng)甲基化和水解反應生成安替比林(AT)；然后用亞硝酸鈉亞硝化，再用亞硫酸氫銨與亞硫酸銨還原，硫酸水解，最后用液氨中和得4-氨基安替比林(AA) ；4-氨基安替比林(AA)經(jīng)甲?；谆?，水解及中和生成4-甲氨基安替比林(MAA) ；4-甲氨基安替比林(MAA)與甲醛、亞硫酸氫鈉縮合生成安乃近。其合成路線長，成本高，副產(chǎn)物多，耗能高，合成過程中也會產(chǎn)生大量的難以處理的工業(yè)三廢，因此，尋找更經(jīng)濟的合成方法，具有重大的經(jīng)濟效益和社會效益。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為安乃近的合成提供一種新的工藝路線，減少生產(chǎn)步驟，使生產(chǎn)成本降低。現(xiàn)有安乃近合成工藝中4-氨基安替比林(AA)到安乃近的合成工藝如下
權利要求
1. 一種結構式I所述的安乃近的合成方法，其特征在于由4-N-去甲基安乃近與硫酸 甲酯在弱堿性物質(zhì)存在下經(jīng)甲基化反應得到安乃近。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于4-氨基安替比林(AA)與多聚甲醛和亞硫酸氫鈉進行縮合反應，選擇性得到4-N-去甲基安乃近，結構式II。
3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于弱堿性物質(zhì)是碳酸鈉，也可以是碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于弱堿性物質(zhì)是碳酸氫鈉。
5.根據(jù)權利要求1至4任一項所述的方法，其制備工藝如下①4-N-去甲基安乃近的制備將等摩爾的4-氨基安替比林、亞硫酸氫鈉、多聚甲醛及作為溶劑的95%乙醇加入到反應器中，攪拌并加熱回流反應1 2小時，反應液降低到45°C后向反應液中加入固體 4-N-去甲基安乃近引發(fā)結晶，激烈攪拌半小時后，過濾收集固體得4-N-去甲基安乃近；②安乃近的制備將4-N-去甲基安乃近溶于含量92-95% (92-95%乙醇，其余為水)乙醇中，依次加入硫酸二甲酯、碳酸氫鈉，4-N-去甲基安乃近，攪拌并加熱反應1 2小時，反應液用醋酸中和至PH7-8，攪拌冷卻后結晶析出，過濾收集固體得安乃近。
6.根據(jù)權利要求1或2所述的方法，其特征在于縮合反應、甲基化反應在一個反應器中采用一鍋燴的方式進行；將4-氨基安替比林，亞硫酸氫鈉，多聚甲醛，加入到92-95 %乙醇中，攪拌并加熱回流反應，反應液攪拌冷，然后依次加入硫酸二甲酯，碳酸氫鈉，攪拌并加熱，反應液用醋酸中和至PH7-8，攪拌冷卻后結晶析出，過濾收集固體得安乃近。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的解熱鎮(zhèn)痛藥安乃近的生產(chǎn)工藝，安乃近現(xiàn)有合成路線從4-氨基安替比林(AA)到安乃近，需要甲?；谆?，水解，縮合四步反應，而新方法先直接將4-氨基安替比林(AA)與多聚甲醛和亞硫酸氫鈉進行縮合得到4-N-去甲基安乃近，4-N-去甲基安乃近然后與硫酸二甲酯在弱堿性條件下經(jīng)甲基化生成安乃近，該工藝將原來四步反應縮短為兩步，操作大大簡化，成本降低，三廢減少。
文檔編號C07D231/48GK102399191SQ20111043201
公開日2012年4月4日 申請日期2011年12月21日 優(yōu)先權日2011年12月21日
發(fā)明者楊尚金, 董建強, 謝國范, 魏金維 申請人:武漢武藥制藥有限公司