專利名稱：制備1,2-苯并異噻唑啉-2-酮及其鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備I，2_苯并異喔唑琳_2_麗(I, 2-benzoisothiazoline-2-one,有時(shí)也稱為“BIT”，CAS號(hào)為2634-33-5)及其鹽的方法。BIT是商業(yè)上重要的殺生物劑。
背景技術(shù)：
CA I 269 985和US 4 727 188描述了制備1，2-苯并異噻唑啉-2-酮的方法。如在US 4 727 188中所描述的那樣，在第一步中，使鄰氨基苯甲酰胺與亞硝酸鹽(即三價(jià)硝酸鹽)反應(yīng)以使鄰氨基苯甲酰胺重氮化，之后與二氧化硫反應(yīng)，從而得到2,2，-二硫代苯甲酰胺。眾所周知，重氮反應(yīng)必然會(huì)形成對(duì)健康有害的亞硝胺，并且該反應(yīng)難以以工業(yè)規(guī)模進(jìn)行。對(duì)該反應(yīng)而言可供選擇的是，可以由相應(yīng)的酰氯來(lái)制備2，2’-二硫代苯甲酰胺，但根據(jù)US 4 727 188，此反應(yīng)難以進(jìn)行。然后，使產(chǎn)生的硫代苯甲酰胺進(jìn)行2，2’ - 二硫代苯甲酰胺的氧化閉環(huán)反應(yīng)。該反應(yīng)在氧氣或氧氣供體(例如CA I 269 985中所描述的過(guò)氧酸)存在下在堿性條件中進(jìn)行
發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明旨在提供制備1，2_苯并異噻唑啉-2-酮及其鹽的可供替代的方法。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種制備1，2_苯并異噻唑啉-2-酮的鹽的方法，該方法包括使2-巰基苯甲酰胺的鹽進(jìn)行氧化環(huán)化。優(yōu)選的是，所述2-巰基苯甲酰胺的鹽可以為2-巰基苯甲酰胺的鈉鹽。優(yōu)選的是，可以通過(guò)使所述2-巰基苯甲酰胺的鹽與水性過(guò)氧化氫反應(yīng)來(lái)進(jìn)行氧化環(huán)化。本發(fā)明還提供一種制備1，2_苯并異噻唑啉-2-酮的方法，該方法包括:i)使2-巰基苯甲酰胺的鹽進(jìn)行氧化環(huán)化，以及ii)使步驟i)的產(chǎn)物與酸反應(yīng)。本發(fā)明還提供一種制備I，2-苯并異噻唑啉-2-酮的鈉鹽的方法，該方法包括以下步驟:i)加熱硫化鈉水合物與N-甲基-2-卩比咯烷酮的混合物；ii)對(duì)所述混合物進(jìn)行蒸餾，從而除去水以及任選地除去部分所述N-甲基-2-吡咯烷酮，而留下硫化鈉與N-甲基-2-批咯燒酮的脫水混合物(water-depleted mixture) ；iii)將至少一種在2位上被離去基團(tuán)取代的苯甲酰胺加入所述的硫化鈉與N-甲基-2-吡咯烷酮的脫水混合物，從而得到含有2-巰基苯甲酰胺的混合物；以及iv)使所述含有2-巰基苯甲酰胺的混合物進(jìn)行氧化環(huán)化。優(yōu)選的是，所述離去基團(tuán)可以選自氯、溴以及磺酸酯基團(tuán)。優(yōu)選的是，所述至少一種在2位上被所述離去基團(tuán)取代的苯甲酰胺可以為2-氯苯甲酰胺。優(yōu)選的是，步驟iv)包括使2-巰基苯甲酰胺與水性過(guò)氧化氫接觸。目前已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)相應(yīng)的2-巰基苯甲酰胺的堿金屬鹽或銨鹽(包括單、二、三和四烷基銨鹽)與氧化劑(例如水性過(guò)氧化氫)的反應(yīng)，可以以良好的收率制備BIT。如有需要，可以隨后通過(guò)酸化作用使所得的鹽轉(zhuǎn)化成游離的1，2_苯并異噻唑啉-2-酮。2-巰基苯甲酰胺是已知的材料。例如，在JP063457中有所描述。根據(jù)該專利文獻(xiàn)，可以通過(guò)使2-鹵代苯甲酰胺與硫化鈉反應(yīng)來(lái)制備2-巰基苯甲酰胺。該專利文獻(xiàn)的作者指出，當(dāng)使用2-氯苯甲酰胺作為起始物時(shí)，2-巰基苯甲酰胺的收率為85%。沒(méi)有給出該物質(zhì)的純度信息。本發(fā)明人重復(fù)了 JP063457的實(shí)施例1中所描述的方法。本文列出了該方法的結(jié)果，該結(jié)果顯示出純2-巰基苯甲酰胺的收率低。只有43摩爾％的2-氯苯甲酰胺起始物轉(zhuǎn)化成2-巰基苯甲酰胺。據(jù)信，產(chǎn)生大量副產(chǎn)物成分的原因是由于使用了 60%的硫化鈉。粗硫化鈉的剩余物為水，其水解了苯甲酰胺的酰胺官能團(tuán)。市售可得的硫化鈉僅以水合物的形式銷(xiāo)售，并且含有大量的水。工業(yè)用量的無(wú)水形式是昂貴的。在實(shí)驗(yàn)室中，通過(guò)使鈉與硫在液氨中反應(yīng)，有可能制備無(wú)水硫化鈉，但這項(xiàng)技術(shù)對(duì)工業(yè)規(guī)模應(yīng)用而言，太過(guò)昂
蟲(chóng)
貝ο根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，在起始步驟中，用N-甲基-2-卩比咯烷酮將硫化鈉水合物制成漿料，并且在干燥氣氛中(例如在干燥的氮?dú)庵?進(jìn)行加熱，直至至少一部分水(任選地與部分N-甲基-2-吡咯烷酮一起)被蒸發(fā)。通常，加熱溫度介于水在轉(zhuǎn)化壓力下的沸點(diǎn)與N-甲基-2-吡咯烷酮在轉(zhuǎn)化壓力下的沸點(diǎn)之間。在環(huán)境壓力下，這意味著溫度為大約100°C至大約200°C，優(yōu)選該溫度為大約150°C、160°C或170°C至大約190°C或200°C。可以使用其他極性非質(zhì)子溶劑，例如二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二噁烷、六甲基磷酸三酰胺(hexamethylphosphorotriamide)、四氫呋喃、環(huán)丁砜或2_卩比咯燒酮，但通常，使用N-甲基-2-吡咯烷酮會(huì)獲得好得多的結(jié)果?？梢曰厥崭稍锏牧蚧c，但優(yōu)選將干燥的硫化鈉直接用于與鹵代苯甲酰胺的反應(yīng)。據(jù)發(fā)現(xiàn)，與使用未處理的硫化鈉水合物相比，形成了少得多的2-氯苯甲酸，并且?guī)缀鯖](méi)有殘留未反應(yīng)的起始物。此外，形成了少量的2，2’_ 二硫代苯甲酰胺。由于2，2’_ 二硫代苯甲酰胺本身可進(jìn)行氧化環(huán)化而形成BIT，因此這并不是問(wèn)題。原則上，可以在實(shí)踐中將這些物質(zhì)分離，但這并不是必須的。之后，所得的2-巰基苯甲酰胺的鈉鹽可以通過(guò)(例 如)使用過(guò)氧化氫進(jìn)行氧化環(huán)化，從而得到1，2_苯并異噻唑啉-2-酮的鈉鹽。用于氧化環(huán)化的其他合適的試劑可以包括高錳酸鉀、四氧化釕、四氧化鋨和有機(jī)過(guò)氧化物(例如MCPBA)。但優(yōu)選氧化環(huán)化試劑為過(guò)氧化氫水性溶液。優(yōu)選過(guò)氧化氫水性溶液包含小于大約68重量％的過(guò)氧化氫。合適的濃度可以在大約3重量％至大約68重量％的范圍內(nèi)，例如大約6重量％至大約30重量％，例如大約10重量％至20重量％，例如大約14重量％。通常，氧化環(huán)化優(yōu)選在N-甲基-2-吡咯烷酮中進(jìn)行?？梢允褂闷渌麡O性非質(zhì)子溶劑，例如二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二噁烷、六甲基偶磷三酰胺、四氫呋喃、環(huán)丁砜或2-吡咯烷酮，但通常，使用N-甲基-2-吡咯烷酮會(huì)獲得好得多的結(jié)果。通常，將包含被至少部分干燥的硫化鈉的反應(yīng)混合物冷卻至大約130°C，例如在大約120°C至大約160°C的范圍內(nèi)，之后加入所述苯甲酰胺化合物。之后使所得混合物進(jìn)行反應(yīng)。為了使反應(yīng)加速，理想的是，可以將混合物加熱至(例如)大約150°C至大約190°C范圍內(nèi)的溫度。如果需要，可以通過(guò)例如HPLC對(duì)反應(yīng)過(guò)程進(jìn)行監(jiān)控。當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行充分時(shí)，可以將混合物冷卻。優(yōu)選通過(guò)加入無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸)并且煮沸直至不再排出硫化氫，由此來(lái)去除任何過(guò)量的硫化鈉。緩慢加入水性過(guò)氧化氫，并且一旦全部所述過(guò)氧化物都已加入時(shí)，就通過(guò)蒸餾除去水和N-甲基吡咯烷酮來(lái)處理混合物。可以將1，2-苯并異噻唑啉-2-酮的鹽從反應(yīng)混合物中分離以備使用，或者可以通過(guò)與酸(例如鹽酸)反應(yīng)將其轉(zhuǎn)化成1，2-苯并異噻唑啉-2-酮。盡管使用2-氯苯甲酰胺制備2-巰基苯甲酰胺在成本上是優(yōu)選的，但也可以使用2-溴苯甲酰胺，或者在2位上具有良好的離去基團(tuán)的其他苯甲酰胺，所述離去基團(tuán)例如是磺酸酯，例如甲苯磺酸酯(tosylates)、甲磺酸酯(mesylates)和三氟甲磺酸酯(trifIates)。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案是一鍋法反應(yīng)，其中，一開(kāi)始，將硫化鈉水合物和極性非質(zhì)子溶劑一起加熱直到足夠多的水分被除去(例如，通過(guò)重量損失來(lái)確定)，之后加入所述苯甲酰胺，并且在經(jīng)過(guò)又一段時(shí)間之后，冷卻該混合物并且使其進(jìn)行氧化環(huán)化。市售的硫化鈉通常以水合物(Na2S.XH2O)的形式供應(yīng)，其中Na2S的百分比是確定的。因此可以直接計(jì)算出硫化鈉水合物中含有多少水。理想的是，將其與N-甲基2-吡咯烷酮一起加熱，直至大量的水分被去除，例如至少50%，更優(yōu)選至少60%，例如至少70%的水分，例如至少80%或至少90%的水分被去除。技術(shù)人員可容易地設(shè)計(jì)出合適的方法來(lái)確定所含的水量，例如使用常規(guī)的分析技術(shù)。在實(shí)際應(yīng)用中，可能沒(méi)有必要這樣做，可以簡(jiǎn)單地將混合物加熱足夠長(zhǎng)的時(shí) 間。盡管硫化鈉是優(yōu)選的，但也可以使用其他的硫化物。這將得到可能有用的不同的BIT 鹽。
具體實(shí)施例方式例I (比較例)重復(fù)JP 06 3457的實(shí)施例1中所描述的2_巰基苯甲酰胺的合成方法:將15.6g(0.0983摩爾)98%的2-氯苯甲酰胺、16.0g (0.1230摩爾)60%的硫化鈉和IOOg N-甲基吡咯烷酮(NMP)加入200ml三頸燒瓶中，該燒瓶設(shè)有攪拌器、加熱用油浴、溫度計(jì)和冷凝器。將該混合物在160°C下攪拌4小時(shí)。減壓蒸餾去除NMP，并且將剩余物溶于IOOg水中。在20°C下加入35%的鹽酸，從而將所述混合物酸化至pH 2.0。過(guò)濾分離析出的結(jié)晶物質(zhì)，用水洗滌，并且在40°C下干燥至恒重11.6g。HPLC分析(以真實(shí)樣品校準(zhǔn))顯示所分離的產(chǎn)物具有如下組成:(g;摩爾；摩爾 ％，理論值):(1.2 ;0.0071 ;7.2) 2-氯苯甲酰胺，(2.8 ；0.0177 ；18.0) 2-氯苯甲酸，和(6.5 ；0.0424 ；43.2)2-巰基苯甲酰胺。2-巰基苯甲酰胺的純度為56.0重量％。#11 2I，2-苯并異噻唑啉-2-酮的制備將23.4g(0.12摩爾)60%的硫化鈉(40%的水)和160g N-甲基吡咯烷酮(NMP)加入200ml三頸燒瓶中，該燒瓶設(shè)有加熱用油浴、攪拌器和溫度計(jì)。在190°C下攪拌該混合物，并且以氮?dú)獯祾咧林亓繐p失為25g。在130°C下，向經(jīng)過(guò)干燥的硫化鈉漿料中加入
18.1g (0.117摩爾)2_氯苯甲酰胺，并且將該混合物加熱至175°C，持續(xù)4小時(shí)。對(duì)反應(yīng)混合物的HPLC分析(以真實(shí)樣品校準(zhǔn))顯示(g;摩爾；摩爾％，理論值):(0.37 ;0.0012 ;2) 2，2’-二硫代二苯甲酸，和(16.5 ;0.108 ;88)2_巰基苯甲酰胺。未檢測(cè)到2-氯苯甲酸。將混合物冷卻至70°C，加入40g水，并且通過(guò)加入28.5g 35%的鹽酸將pH調(diào)節(jié)至3.0。將所得的混合物加熱至沸騰，直至排出過(guò)量的硫化氫。將排出的硫化氫吸收至苛性堿溶液中。在20°C下，用30分鐘的時(shí)間引入27.0g(0.1ll摩爾)14%的過(guò)氧化氫。
減壓蒸餾除去水和NMP，并且將剩余物溶于125g水中。用35%的鹽酸將所得水溶液酸化至PH 4。過(guò)濾析出的BIT晶體，用水洗滌，并且空氣干燥至恒重。BIT的收率為
14.3g(0.094摩爾) ，理論上為80.8%0經(jīng)HPLC測(cè)定，純度為99.5%0
權(quán)利要求
1.一種制備1，2-苯并異噻唑啉-2-酮的鹽的方法，該方法包括使2-巰基苯甲酰胺的鹽進(jìn)行氧化環(huán)化。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述2-巰基苯甲酰胺的鹽為2-巰基苯甲酰胺的鈉鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，通過(guò)使所述2-巰基苯甲酰胺的鹽與水性過(guò)氧化氫反應(yīng)來(lái)進(jìn)行氧化環(huán)化。
4.一種制備1，2-苯并異噻唑啉-2-酮的方法,該方法包括: i)使2-巰基苯甲酰胺的鹽進(jìn)行氧化環(huán)化，以及 )使步驟i)的產(chǎn)物與酸反應(yīng)。
5.一種制備1，2-苯并異噻唑啉-2-酮的鈉鹽的方法，該方法包括以下步驟: i)加熱硫化鈉水合物與N-甲基-2-吡咯烷酮的混合物； )對(duì)所述混合物進(jìn)行蒸餾，從而除去水以及任選地除去部分所述N-甲基-2-吡咯烷酮，而留下硫化鈉與N-甲基-2-吡咯烷酮的脫水混合物； iii)將至少一種在2位上被離去基團(tuán)取代的苯甲酰胺加入所述的硫化鈉與N-甲基-2-吡咯烷酮的脫水混合物，從而得到含有2-巰基苯甲酰胺的混合物；以及 iv)使所述含有2-巰基苯甲酰胺的混合物進(jìn)行氧化環(huán)化。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述離去基團(tuán)選自氯、溴以及磺酸酯基團(tuán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述至少一種在2位上被所述離去基團(tuán)取代的苯甲酰胺為2-氯苯甲酰胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中步驟iv)包括使2-巰基苯甲酰胺與水性過(guò)氧化氫接觸。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備1，2-苯并異噻唑啉-2-酮及其鹽的方法。該方法包括通過(guò)將硫化鈉水合物與N-甲基-2-吡咯烷酮一起加熱，使硫化鈉水合物至少部分脫水；將2-氯苯甲酰胺加入所得混合物中，進(jìn)一步加熱；將所得混合物冷卻并用水性過(guò)氧化氫處理。該方法以良好的收率得到了1，2-苯并異噻唑啉-2-酮的鈉鹽。如有需要，可以通過(guò)酸化而得到游離的1，2-苯并異噻唑啉-2-酮。
文檔編號(hào)C07D275/04GK103073518SQ20111041462
公開(kāi)日2013年5月1日 申請(qǐng)日期2011年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月26日
發(fā)明者卡斯滕·伯格, 桑吉塔·辛格 申請(qǐng)人:普隆國(guó)際貿(mào)易(上海)有限公司