專利名稱：一種5-氨基-n，n’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一種5-氨基-N，N，-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺的制備方法，涉及以5-硝基-N，N’_雙(2，3-二羥丙基)異酞酰胺為原料，通過還原反應(yīng)獲得5-胺基-N， N’ -雙(2，3-二羥丙基)異酞酰胺，然后進行碘化反應(yīng)，以碘化鉀為碘源，亞氯酸鈉為氧化劑，通過碘化反應(yīng)制備得到5-氨基-N，N，-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺。 5-氨基-N，N’-雙0，3- 二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺是一種重要的醫(yī)藥中間體，主要用于非離子型X線造影劑碘海醇(Iohexol)、碘佛醇(Ioversol)的制備。
背景技術(shù)：
造影劑(又稱對比劑，contrast media)是介入放射學操作中最常使用的藥物之一，主要用于血管、體腔的顯示，造影劑種類多樣，目前用于介入放射學的造影劑多為含碘制劑。碘海醇(Iohexol )、碘佛醇(Ioversol)屬第三代非離子型造影劑，這類造影劑具有滲透壓低、耐受性好等特點，性能穩(wěn)定，可高溫消毒，得到廣泛應(yīng)用。第三代非離子型造影劑反應(yīng)步驟多、制備工藝復(fù)雜、生產(chǎn)成本高，導致臨床使用價格昂貴。5-氨基-N，N’ -雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺是碘海醇、碘佛醇生產(chǎn)中最重要的中間體，它的生產(chǎn)工藝和成本決定了最終產(chǎn)品碘海醇、碘佛醇價格。專利 GB1548594公開了 5-氨基-N，N，-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺的一種制備方法，即以5-硝基-N，N’ -雙(2，3-二羥丙基)異酞酰胺還原獲得5-胺基-N，N’ -雙(2， 3-二羥丙基)異酞酰胺，然后進行碘化反應(yīng)，以一氯化碘為碘源(以氯化鈉溶液溶解ICl 形成NaICl2),還原、碘化總收率為71%。文獻(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1995，沈(10) :433 )中報道5-胺基-N，N’ -雙0，3- 二羥丙基)異酞酰胺制備方法，以鐵粉為還原劑還原5-硝基-N，N’ -雙(2，3-二羥丙基)異酞酰胺，然后以一氯化碘直接碘化，還原、碘化總收率為 75. 2%。一氯化碘是有毒有害、強腐蝕性產(chǎn)品，對包裝、運輸、使用有嚴格要求，使用不當會對操作人員產(chǎn)生危險，且原有制備方法收率不高，生產(chǎn)成本很高，因此需對5-氨基-N，N’ -雙 (2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺制備方法改進，設(shè)計一條反應(yīng)條件溫和、操作簡便、 對設(shè)備腐蝕少、反應(yīng)收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)的生產(chǎn)工藝。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種用于5-氨基-N，N，-雙0，3- 二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺制備的新方法，該化合物是非離子型X線造影劑碘海醇、碘佛醇的重要中間體。本發(fā)明提供了制備5-氨基-N，N，-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺的工藝條件， 該工藝反應(yīng)條件溫和、操作簡便、對設(shè)備腐蝕少、反應(yīng)收率高，明顯降低了生產(chǎn)成本，易實現(xiàn)產(chǎn)品的工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的技術(shù)方案 反應(yīng)路線
權(quán)利要求
1.一種5-氨基4力，-雙0，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺的制備方法，以5-硝基-N，N’ -雙(2，3-二羥丙基)異酞酰胺為原料，通過還原反應(yīng)獲得5-胺基-N，N’ -雙 (2，3-二羥丙基)異酞酰胺，其特征在于還原反應(yīng)獲得的5-胺基-N，N’ -雙(2，3-二羥丙基)異酞酰胺，進行碘化反應(yīng)，以碘化鉀為碘源，亞氯酸鈉為氧化劑，通過碘化反應(yīng)制備得到5-氨基-N，N，-雙0，3- 二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺；碘化鉀用量質(zhì)量分數(shù)為 5-硝基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)異酞酰胺的90%-190%，亞氯酸鈉用量質(zhì)量分數(shù)為5-硝基-N，N，-雙(2，3- 二羥丙基)異酞酰胺的20%-100%，碘化反應(yīng)溫度0-50°C，碘化反應(yīng)時間1-8小時。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于碘化反應(yīng)中碘化鉀用量質(zhì)量分數(shù)為 5-硝基-N, N，-雙0，3- 二羥丙基)異酞酰胺的120%-150%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于碘化反應(yīng)中亞氯酸鈉用量質(zhì)量分數(shù)為5-硝基-N，N’ -雙(2，3- 二羥丙基)異酞酰胺的30%-50%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于碘化反應(yīng)溫度為15-30°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于碘化反應(yīng)時間為3-5小時。
全文摘要
一種5-氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺的制備方法，屬于醫(yī)藥中間體技術(shù)領(lǐng)域。該化合物是非離子型X線造影劑碘海醇、碘佛醇的重要中間體。本發(fā)明提供了制備5-氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺的工藝反應(yīng)條件，該工藝反應(yīng)條件溫和、操作簡便、對設(shè)備腐蝕少、反應(yīng)收率高，明顯降低了生產(chǎn)成本，易實現(xiàn)產(chǎn)品的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C231/12GK102399167SQ201110413440
公開日2012年4月4日 申請日期2011年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月13日
發(fā)明者何擁軍, 劉婭靈, 吳昊, 王洪勇, 謝敏浩, 鄒霈 申請人:江蘇省原子醫(yī)學研究所