專利名稱：含噻唑雜環(huán)α，β-不飽和酮類化合物、制備方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化合物及醫(yī)藥應(yīng)用領(lǐng)域，尤其涉及含噻唑雜環(huán)α，β-不飽和酮類化合物的制備方法及應(yīng)用。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是威脅人類健康的主要疾病之一，分子生物學(xué)的發(fā)展為抗腫瘤藥物的研究提供了新的靶點(diǎn)。谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(Glutathione transferases,GSTs)是廣泛存在于動(dòng)植物體內(nèi)的II相代謝酶大家族，其作用是催化谷胱甘肽(glutathione，GSH)與外源性或內(nèi)源性親電化合物結(jié)合，形成水溶性大、毒性低的復(fù)合物，易于被III相代謝酶代謝失活， 參見(jiàn)Townsend DM. Tew KD :The role of glutathione-S-transferase in anti-cancer drug resistance. Oncogene 2003,22(47) :7369-7375. GSiTs 可分為膜結(jié)合微粒體家族和細(xì)胞質(zhì)家族兩大類，哺乳動(dòng)物細(xì)胞質(zhì)GST具有基因多態(tài)性，可分為七個(gè)亞型Alpha( α )、 Mu(y)、Pi(Ji)、Sigma(o )、Theta( θ )、Zeta(4)和 Omega(ω)，其中，GST Pi 是與腫瘤最密切相關(guān)的同工酶，在多種腫瘤細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn)了高表達(dá)的GST Pi。c-Jun氮末端激酶(JNK，c-Jun N-terminal kinase)是有絲分裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase)家族的一員，其在細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)、凋亡、分化及存活中起重要作用。研究表明，GST Pi可通過(guò)蛋白-蛋白相互作用抑制JNK，從而抑制細(xì)胞凋亡，參見(jiàn):Adler V, Yin Ζ, Fuchs SY, Benezra Μ, Rosario L, Tew KD, Pincus MR, Sardana Μ, Henderson CJ, Wolf CR et al =Regulation of JNK signaling by GSTp. EMBO J 1999, 18(5) :1321-1334.另外，GST Pi也可以通過(guò)消耗細(xì)胞內(nèi)的活性氧，抑制活性氧簇(R0S, reactive oxygen species)弓I起的細(xì)胞凋亡，參見(jiàn)Yin Ζ, Ivanov VN, Habelhah H, Tew K, RonaiZ -Glutathione S-transferase ρ elicits protection against H202_induced cell death via coordinated regulation of stress kinases. Cancer Res 2000,60 (15) 4053-4057。GST Pi 一方面作為II相代謝酶加速抗腫瘤藥物的外排，另一方面作為細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路的內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子，與凋亡通路中重要的激酶及相關(guān)因子相互作用抑制其激活， 從而阻斷細(xì)胞凋亡通路。依他尼酸(Ethacrynic acid，簡(jiǎn)寫EA，式I)是第一個(gè)用于臨床的GST Pi抑制劑， 但EA的利尿、耳毒性等毒副作用，及缺乏同工酶專屬性均限制了其臨床應(yīng)用，參見(jiàn)Zhao G. Wang X :Advance in antitumor agents targeting glutathione-S-transferase. Curr Med Chem 2006,13(12) :1461_1471。
cl cl
c2h5-c-c^ Voch2cooh ο ^=7ι 以依他尼酸為先導(dǎo)化合物，保留化合物中α，β-不飽和酮基團(tuán)，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，以生物電子等排體1，2，4_噁二唑環(huán)替代化合物結(jié)構(gòu)中的羧酸基，所得化合物對(duì)GSTPi抑制活性以及對(duì)人急性早幼粒白血病細(xì)胞株(HL-60)生長(zhǎng)抑制作用均有不同程度的提高，參見(jiàn):a)Yang, X. ；Liu, G. ；Li, H. ；Zhang, Y. ；Song, D. ；Li, C. ；Wang, R. ；Liu, B.； Liang, W. ；Jing, Y. ；Zhao, G. ；Novel oxadiazole analogues derived from ethacrynic acid :design, synthesis, and structure-activity relationships in inhibiting the activity of glutathione S-transferase Pl-I and cancer cell proliferation. J. Med. Chem. 2010,53,1015-1022 ；b) CN101108832A 中國(guó)專利 200710015199. 5 “五元雜環(huán)化合物、制備方法及應(yīng)用”；c) CN 101891697A中國(guó)專利201010215382. 1 “含1，2，4_噁二唑雜環(huán)α，β-不飽和酮類化合物”。另?yè)?jù)報(bào)道，噻唑烷類化合物可以誘導(dǎo)GST π依賴性的結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡，參見(jiàn)Muller，J. ；Sidler, D. ；Nachbur, U. ；ffastling, J. ；Brunner, T. ；Hemphill, A. Thiazolides inhibit growth and induce glutathione-S-transferase Pi (GSTPl)-dependent cell death in human colon cancer cells.Int.J.Cancer. 2008, 123，1797-1806。因此，以依他尼酸為先導(dǎo)化合物，以生物電子等排體噻唑環(huán)替代化合物結(jié)構(gòu)中的羧酸基，合成新型的EA衍生物，測(cè)定化合物對(duì)GST Pi抑制活性以及對(duì)人急性早幼粒白血病細(xì)胞株(HL-60)生長(zhǎng)抑制活性，可獲得新的抗腫瘤候選藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的任務(wù)在于提供一種具有抗腫瘤活性的含噻唑雜環(huán)α，β-不飽和酮類化合物。本發(fā)明的另一任務(wù)在于提供該化合物的制備方法及應(yīng)用。發(fā)明綜述α，β -不飽和酮類化合物是有效的GST Pi抑制劑，含噁二唑雜環(huán)的α，β -不飽和酮類化合物對(duì)HL-60細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制活性顯著提高，參見(jiàn)中國(guó)專利文件CN101108832和中國(guó)專利文件CN101891697，本發(fā)明對(duì)α，β -不飽和酮類化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，設(shè)計(jì)、合成了含噻唑雜環(huán)的α，β-不飽和酮類化合物，其創(chuàng)新點(diǎn)在于引入噻唑雜環(huán)，活性實(shí)驗(yàn)表明， 該類化合物具有良好的HL-60細(xì)胞生長(zhǎng)抑制活性。發(fā)明詳述一、含噻唑雜環(huán)α，β -不飽和酮類化合物，具有通式8的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.含噻唑雜環(huán)α，β-不飽和酮類化合物，結(jié)構(gòu)如通式8所示
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為氫、甲基或氯；R2為甲基或氯；R3為甲基或乙基；R4為苯基、對(duì)硝基苯基、對(duì)三氟甲基苯基或萘基；R5為氫、苯基、對(duì)硝基苯基、對(duì)三氟甲基苯基或萘基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，R1為氫或甲基；R2為甲基或氯；R3為甲基或乙基；R4為苯基、對(duì)硝基苯基、對(duì)三氟甲基苯基或2-萘基；R5為氫。
4.如權(quán)利要求1或2或3所述的化合物，其特征在于，是下列之一2-[2，3-二甲基-4-(2-亞甲基-1-氧代-丙基)苯氧亞甲基]-4-苯基噻唑(8a)、 2-[3-氯-4-(2-亞甲基-1-氧代-丙基)苯氧亞甲基]-4-苯基噻唑(8b)， 2-[3-甲基-4-(2-亞甲基-1-氧代-丙基)苯氧亞甲基]-4-苯基噻唑(8c)， 2-[2，3_ 二甲基-4-(2-亞甲基-1-氧代-丁基)苯氧亞甲基]-4-對(duì)硝基苯基噻唑 (8d)，2-[2，3-二甲基-4-(2-亞甲基-1-氧代-丁基)苯氧亞甲基]-4-(2-萘基)噻唑(8e)， 2- [2，3- 二甲基-4- (2-亞甲基-1-氧代-丁基)苯氧亞甲基]-4-對(duì)三氟甲基苯基噻唑(8f)，2-[2，3- 二甲基-4-(2-亞甲基-1-氧代-丙基)苯氧亞甲基]-4-對(duì)硝基苯基噻唑 (8g),2-[2，3-二甲基-4-(2-亞甲基-1-氧代-丙基)苯氧亞甲基]-4-(2-萘基)噻唑(8h)， 2-[2，3- 二甲基-4- (2-亞甲基-1-氧代-丙基)苯氧亞甲基]-4-對(duì)三氟甲基苯基噻唑(8i)，2-[3-氯-4-(2-亞甲基-1-氧代-丁基)苯氧亞甲基]-4-對(duì)硝基苯基噻唑(8j)， 2-[3-氯-4-(2-亞甲基-1-氧代-丁基)苯氧亞甲基]-4-(2-萘基)噻唑(8k)， 2- [3-氯-4- (2-亞甲基-1-氧代-丁基)苯氧亞甲基]-4-對(duì)三氟甲基苯基噻唑(81)， 2-[3-氯-4-(2-亞甲基-1-氧代-丙基)苯氧亞甲基]-4-對(duì)硝基苯基噻唑(8m)， 2-[3-氯-4-(2-亞甲基-1-氧代-丙基)苯氧亞甲基]-4-(2-萘基)噻唑(8η)， 2- [3-氯-4- (2-亞甲基-1-氧代-丙基)苯氧亞甲基]-4-對(duì)三氟甲基苯基噻唑(8ο)。
5.如權(quán)利要求1或2或3所述的化合物，其特征在于，是下列之一2-[2，3-二甲基-4-(2-亞甲基-1-氧代-丙基)苯氧亞甲基]-4-苯基噻唑(8a)， 2-[3-氯-4-(2-亞甲基-1-氧代-丙基)苯氧亞甲基]-4-苯基噻唑(8b)， 2-[3-甲基-4-(2-亞甲基-1-氧代-丙基)苯氧亞甲基]-4-苯基噻唑(8c)， 2-[3-氯-4-(2-亞甲基-1-氧代-丙基)苯氧亞甲基]-4-(4-硝基苯基)噻唑(8m)， 2-[3-氯-4-(2-亞甲基-1-氧代-丙基)苯氧亞甲基]-4-(2-萘基)噻唑(8η)，2-[3_氯-4-(2-亞甲基-1-氧代-丙基)苯氧亞甲基]-4-(4-三氟甲基苯基)噻唑 (8o)。
6.權(quán)利要求1所述的含噻唑雜環(huán)α，β-不飽和酮類化合物的制備方法，當(dāng)R1為氫或甲基、R2為甲基或氯、R3為甲基或乙基、R4為苯基、對(duì)硝基苯基、對(duì)三氟甲基苯基或萘基、R5 為氫時(shí)，步驟如下(1)將2-(取代苯氧基)乙酸1和氯化亞砜按摩爾比1 10混合均勻，加熱至80°C，反應(yīng)4h，減壓蒸除氯化亞砜，用無(wú)水甲苯稀釋，在冰浴條件下將所得的甲苯溶液加至氨水中， 并繼續(xù)攪拌1. 5h,過(guò)濾，濾餅用乙醇-水重結(jié)晶，得中間體化合物2:2-(取代苯氧基)乙酰胺；(2)將上述中間體化合物2和五硫化二磷按摩爾比1 2加入到四氫呋喃中，每1摩爾中間體2用四氫呋喃250毫升，加熱至50°C，反應(yīng)1-1. 5h,冷卻，將反應(yīng)液倒入冰水中，靜置池，乙酸乙酯萃取，減壓蒸除乙酸乙酯，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得中間體化合物3 :2-(取代苯氧基)乙硫酰胺；(3)將上述中間體化合物3、三氯化鋁與丙酰氯或丁酰氯按摩爾比1 3 1.5加入到二硫化碳中，每1摩爾中間體3用二硫化碳3升，室溫反應(yīng)0.證，升溫至50 0C，反應(yīng)4h，冷卻， 傾出上清液，向其中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，減壓蒸除溶劑，用柱層析純化，柱層析用石油醚乙酸乙酯=3 1體積比，得中間體化合物4 :244-(1-氧代-烷基)取代苯氧基] 乙硫酰胺；(4)將取代甲基酮5和溴化銅按摩爾比1 2加入到乙酸乙酯和三氯甲烷中，每1摩爾取代甲基酮5用乙酸乙酯750毫升，每1摩爾取代甲基酮5用三氯甲烷750毫升，加熱至60°C，反應(yīng)5-12h，趁熱過(guò)濾，濾液用10wt%鹽酸溶液和蒸餾水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得中間體化合物6 α -溴代取代甲基酮；(5)將上述步驟(3)制得的中間體化合物4和步驟(4)制得的中間體化合物6按摩爾比1 1加入到無(wú)水甲醇中，每1摩爾中間體化合物4用無(wú)水甲醇1升，加熱回流反應(yīng)Mh， 冷卻，過(guò)濾，干燥得中間體化合物7 :2-[取代-4-(1-氧代-烷基)苯氧亞甲基]-4-芳基噻唑；(6)將上述步驟( 制得的中間體化合物7、多聚甲醛、二甲胺鹽酸鹽及冰醋酸按摩爾比1 1.0 1.5 1.0 1.5 0. 06 1. 0混合均勻，加熱至100 150°C，減壓，反應(yīng) 1. 5h,冷卻，用IOwt %的NaHCO3溶液調(diào)pH至8. 0，80 85°C下加熱反應(yīng)40min，冷卻，用乙酸乙酯萃取，減壓蒸除溶劑，用柱層析純化，石油醚丙酮=20 1體積比，得目標(biāo)產(chǎn)物8: 2-[取代-4- (2-亞甲基-1-氧代-烷基)苯氧亞甲基]-4-芳基噻唑。
7.如權(quán)利要求6所述的含噻唑雜環(huán)α，β-不飽和酮類化合物的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述的2-(取代苯氧基)乙酸1為2-(2，3-二甲基苯氧基)乙酸、2-(3-氯苯氧基)乙酸或2-(3-甲基苯氧基)乙酸。
8.如權(quán)利要求6所述的含噻唑雜環(huán)α，β-不飽和酮類化合物的制備方法，其特征在于，步驟(4)中所述的取代甲基酮5為苯乙酮、對(duì)三氟甲基苯乙酮、對(duì)硝基苯乙酮或2-萘基苯乙酮。
9.權(quán)利要求1 5任一項(xiàng)所述的含噻唑雜環(huán)α，β-不飽和酮類化合物的應(yīng)用，用于制備抗腫瘤藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及含噻唑雜環(huán)α，β-不飽和酮類化合物、制備方法及應(yīng)用。所述含噻唑雜環(huán)α，β-不飽和酮類化合物結(jié)構(gòu)如通式8所示，其中，R1為氫、甲基或氯；R2為甲基或氯；R3為甲基或乙基；R4為氫、苯基、對(duì)-硝基苯基、對(duì)-三氟甲基苯基或萘基；R5為氫、苯基、對(duì)-硝基苯基、對(duì)-三氟甲基苯基或萘基。本發(fā)明還提供該化合物的制備方法及應(yīng)用。本發(fā)明的化合物具有良好的抑制GST Pi活性和抑制HL-60細(xì)胞生長(zhǎng)活性，用于制備抗腫瘤藥物。
文檔編號(hào)C07D277/24GK102516196SQ20111040370
公開日2012年6月27日 申請(qǐng)日期2011年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月7日
發(fā)明者劉古月, 景永奎, 李婷, 李紅彩, 楊新美, 趙桂森 申請(qǐng)人:山東大學(xué)