專利名稱：一種硫酸胍生的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種硫酸胍生的合成方法。
背景技術(shù)：
硫酸胍生，本品為2-胍甲基-1，4-苯并二氧六環(huán)的硫酸鹽，又名胍惡生，為一強效降血壓藥，作用機理阻止去甲腎上腺素的正常釋放，減弱血管收縮用于原發(fā)性高血壓，嚴重及中重度腎性和惡性高血壓，白色結(jié)晶性粉末、無臭，是復(fù)方羅布麻的主要成分。目前的已有報道的硫酸胍生的合成方法主要有醫(yī)藥工藝匯編470頁收錄的方法合成，或山東醫(yī)藥工業(yè)雜志1995年十四卷第4期第5頁報道的工藝，但是這兩種合成方法的步驟繁瑣、收率較低，還有待進一步改善。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種步驟簡單、反應(yīng)時間短的硫酸胍生的合成方法。本發(fā)明采用以下技術(shù)方案
一種硫酸胍生的合成方法，包括以下步驟
(1)將2-羥甲基-1，4-苯并二惡烷加入溶劑中溶解，滴加三溴化磷或氯化亞砜， 30-80°C反應(yīng)l_4h，然后在真空度為0. 095的條件下蒸餾得油狀物2-溴甲基-1，4-苯并二惡烷或2-氯甲基-1，4-苯并二惡烷；
(2)向反應(yīng)器中依次加入2-溴甲基-1，4-苯并二惡烷或2-氯甲基-1，4-苯并二惡烷、 溶劑和鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽，60-110°C反應(yīng)3-8h，繼續(xù)加入水合胼60-110°C回流3- 1，冷卻析晶，過濾、干燥得1，4-苯并二惡烷-2-甲胺；
(3)向反應(yīng)器中依次加入1，4-苯并二惡烷-2-甲胺、S-甲基異硫脲硫酸鹽和溶劑，力口熱至50-75°C反應(yīng)5-12h，反應(yīng)結(jié)束趁熱過濾，濾液冷卻結(jié)晶，過濾、干燥得硫酸胍生。步驟(1)中2-羥甲基-1，4-苯并二惡烷與三溴化磷的質(zhì)量比為1:1. 79-3. 3，2_羥甲基-1，4-苯并二惡烷與氯化亞砜的質(zhì)量比為1 0. 9-2. 1，2-羥甲基-1，4-苯并二惡烷與溶劑的質(zhì)量比為1:4-15 ；步驟(2)中2-溴甲基-1，4-苯并二惡烷、鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽與水合胼的質(zhì)量比為1:0. 88-1. 78:0. 51-1. 28，2-溴甲基-1，4-苯并二惡烷與溶劑的質(zhì)量比為1:5-12 ；2-氯甲基-1，4-苯并二惡烷、鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽與水合胼的質(zhì)量比為1 : 1. 1-1.7:0. 64-1. 3，2_氯甲基-1，4-苯并二惡烷與溶劑的質(zhì)量比為1:5-12 ；步驟(3)中 1，4-苯并二惡烷-2-甲胺與S-甲基異硫脲硫酸鹽的質(zhì)量比為1:1. 25-2. 84，1，4-苯并二惡烷-2-甲胺與溶劑的質(zhì)量比為1:4-20。步驟(1)中2-羥甲基-1，4-苯并二惡烷與三溴化磷的質(zhì)量比為1:1. 8-2. 4，2-羥甲基-1，4-苯并二惡烷與氯化亞砜的質(zhì)量比為1:1. 0-1. 6,2-羥甲基-1，4-苯并二惡烷與溶劑的質(zhì)量比為1:6-10 ；步驟(2)中2-溴甲基-1，4-苯并二惡烷與溶劑的質(zhì)量比為 1:6-8 ；2-氯甲基-1，4-苯并二惡烷與溶劑的質(zhì)量比為1:6-8 ；步驟(3)中1，4-苯并二惡烷-2-甲胺與S-甲基異硫脲硫酸鹽的質(zhì)量比為1 1. 25-2. 84，1，4-苯并二惡烷-2-甲胺與溶劑的質(zhì)量比為1:6-12。步驟(1)中反應(yīng)的時間為2- ；步驟(2)中與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽反應(yīng)的溫度為 90-110°C，時間為4- ；加入水合胼反應(yīng)的溫度為90-110°C，時間為3- ；步驟(3)中反應(yīng)的溫度為65-72°C，時間為6H步驟(1)中的溶劑為氯仿、二氯甲烷或甲苯，步驟(2)中的溶劑為甲苯或苯，步驟 (3)中的溶劑為甲醇或乙醇。合成路線如下
權(quán)利要求
1.一種硫酸胍生的合成方法，其特征在于包括以下步驟(1)將2-羥甲基-1，4-苯并二惡烷加入溶劑中溶解，滴加三溴化磷或氯化亞砜， 30-80°C反應(yīng)l_4h，然后在真空度為0. 095的條件下蒸餾得油狀物2-溴甲基-1，4-苯并二惡烷或2-氯甲基-1，4-苯并二惡烷；(2)向反應(yīng)器中依次加入2-溴甲基-1，4-苯并二惡烷或2-氯甲基-1，4-苯并二惡烷、 溶劑和鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽，60-110°C反應(yīng)3-8h，繼續(xù)加入水合胼60-110°C回流3-他，冷卻析晶，過濾、干燥得1，4-苯并二惡烷-2-甲胺；(3)向反應(yīng)器中依次加入1，4-苯并二惡烷-2-甲胺、S-甲基異硫脲硫酸鹽和溶劑，力口熱至50-75°C反應(yīng)5-12h，反應(yīng)結(jié)束趁熱過濾，濾液冷卻結(jié)晶，過濾、干燥得硫酸胍生。
2.如權(quán)利要求1所述的硫酸胍生的合成方法，其特征在于步驟(1)中2-羥甲基-1，4-苯并二惡烷與三溴化磷的質(zhì)量比為1 1. 79-3. 3，2-羥甲基-1，4-苯并二惡烷與氯化亞砜的質(zhì)量比為1 0. 9-2. 1，2-羥甲基-1，4-苯并二惡烷與溶劑的質(zhì)量比為1:4-15; 步驟(2)中2-溴甲基-1，4-苯并二惡烷、鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽與水合胼的質(zhì)量比為 1:0. 88-1. 78:0. 51-1. 28，2-溴甲基-1，4-苯并二惡烷與溶劑的質(zhì)量比為1:5-12 ；2-氯甲基-1，4-苯并二惡烷、鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽與水合胼的質(zhì)量比為1 1. 1-1.7:0. 64-1.3， 2-氯甲基-1，4-苯并二惡烷與溶劑的質(zhì)量比為1 5-12 ；步驟(3)中1，4-苯并二惡烷_2_甲胺與S-甲基異硫脲硫酸鹽的質(zhì)量比為1 1. 25-2. 84，1，4-苯并二惡烷-2-甲胺與溶劑的質(zhì)量比為1:4-20。
3.如權(quán)利要求2所述的硫酸胍生的合成方法，其特征在于步驟(1)中2-羥甲基-1，4-苯并二惡烷與三溴化磷的質(zhì)量比為1 1. 8-2. 4，2-羥甲基-1，4-苯并二惡烷與氯化亞砜的質(zhì)量比為1 1. 0-1. 6，2-羥甲基-1，4-苯并二惡烷與溶劑的質(zhì)量比為1 6-10 ；步驟(2)中2-溴甲基-1，4-苯并二惡烷與溶劑的質(zhì)量比為1:6-8 ；2-氯甲基-1，4-苯并二惡烷與溶劑的質(zhì)量比為1:6-8 ；步驟(3)中1，4-苯并二惡烷-2-甲胺與S-甲基異硫脲硫酸鹽的質(zhì)量比為1:1.25-2. 84，1，4-苯并二惡烷-2-甲胺與溶劑的質(zhì)量比為1:6-12。
4.如權(quán)利要求1-3任一項所述的硫酸胍生的合成方法，其特征在于步驟(1)中反應(yīng)的時間為2- ；步驟(2)中與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽反應(yīng)的溫度為90-110°C，時間為4- ；力口入水合胼反應(yīng)的溫度為90-110°C，時間為3- ；步驟(3)中反應(yīng)的溫度為65-72°C，時間為 6-7h0
5.如權(quán)利要求1-3任一項所述的硫酸胍生的合成方法，其特征在于步驟(1)中的溶劑為氯仿、二氯甲烷或甲苯，步驟(2)中的溶劑為甲苯或苯，步驟(3)中的溶劑為甲醇或乙醇。
全文摘要
本發(fā)明屬于化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種硫酸胍生的合成方法。該合成方法的步驟為(1)制備2-溴甲基-1,4-苯并二惡烷或2-氯甲基-1,4-苯并二惡烷；(2)制備1,4-苯并二惡烷-2-甲胺；(3)制備硫酸胍生。本發(fā)明硫酸胍生的合成方法與目前的工藝相比步驟簡單、反應(yīng)時間縮短，而且所得產(chǎn)品的收率高、純度高，適合廣泛應(yīng)用，能帶來較大經(jīng)濟效益。
文檔編號C07D319/20GK102503929SQ201110360620
公開日2012年6月20日 申請日期2011年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月15日
發(fā)明者于秀華, 張峰, 曹靜, 江正祥, 陳洪 申請人:上?，F(xiàn)代哈森(商丘)藥業(yè)有限公司