專利名稱：一種4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環(huán)丁烷的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種依伐布雷定的重要中間體4，5_ 二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環(huán)丁烷的制備方法，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸伊伐布雷定，是法國施維雅公司開發(fā)的第一個竇房結(jié)If電流選擇特異性抑制劑，它單純減緩心率的作用是近年來穩(wěn)定型心絞痛治療藥物最重要的進步，用于治療伴有正常竇性心律、對β受體阻滯劑禁忌或不能耐受的慢性穩(wěn)定型心絞痛。該藥已在多個國家上市。結(jié)構(gòu)式見下式(I)
權(quán)利要求
1. 一種4，5_二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環(huán)丁烷的制備方法，其特征在于以4， 5-二甲氧基苯并環(huán)丁烷-1-甲醇為原料經(jīng)氧化反應(yīng)合成4，5-二甲氧基苯并環(huán)丁烷-1-甲醛，再與胺反應(yīng)生成希夫堿，最后通過還原反應(yīng)制得，其反應(yīng)路線為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述氧化反應(yīng)的氧化劑為重鉻酸鉀、高錳酸鉀、鉻酐或二氧化錳；氧化反應(yīng)的溶劑選自丙酮、四氫呋喃、水中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述氧化反應(yīng)的條件為以丙酮和水作為混合溶劑，在硫酸催化下，用三氧化鉻氧化4，5- 二甲氧基苯并環(huán)丁烷-1-甲醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于三氧化鉻與4，5_二甲氧基苯并環(huán)丁烷-1-甲醇的摩爾比為1 1 3 1，氧化反應(yīng)溫度為20°C 40°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述胺為甲胺或甲胺鹽，優(yōu)選為甲胺鹽酸鹽；化合物5-2與胺的反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、丙酮中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于4，5-二甲氧基苯并環(huán)丁烷-1-甲醛與胺的摩爾比為1.1 1 2 1 ;4，5_ 二甲氧基苯并環(huán)丁烷-1-甲醛與胺的反應(yīng)溫度為20°C 65 "C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述還原反應(yīng)為將化合物5-3在金屬催化劑存在及小于3MPa的壓力下通入氫氣進行還原；或者對化合物5-3使用化學(xué)還原劑進行還原。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述金屬催化劑為鎳催化劑或鈀催化劑； 所述化學(xué)還原劑為 NaBH4、NaBH3CN 或(CH3COO) 3BHNa，優(yōu)選(CH3COO)3BHNa15
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述化學(xué)還原劑與化合物5-3的摩爾比為 1.2 1 2 1 ；還原反應(yīng)的溫度為_5°C 5°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述還原反應(yīng)的溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、乙醇、甲醇、異丙醇、甲苯、二甲苯中的一種或幾種，優(yōu)選四氫呋喃。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環(huán)丁烷的制備方法，其以4，5-二甲氧基苯并環(huán)丁烷-1-甲醇為原料經(jīng)氧化反應(yīng)合成4，5-二甲氧基苯并環(huán)丁烷-1-甲醛，再與胺反應(yīng)生成希夫堿，最后通過還原反應(yīng)制得。該方法反應(yīng)條件溫和，成本較低，收率較高，適宜工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號C07C217/74GK102408346SQ20111033819
公開日2012年4月11日 申請日期2011年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月31日
發(fā)明者傅志賢, 吉民, 尹曉龍, 張征林, 石利平 申請人:江蘇阿爾法藥業(yè)有限公司