專利名稱：光學(xué)活性環(huán)狀化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及光學(xué)活性氨基-取代的氮雜螺環(huán)化合物純立體異構(gòu)體的新的制備方法，此種化合物可作為制備優(yōu)良抗菌藥喹諾酮類衍生物的原料使用，并涉及該制備方法中有用的中間體化合物。
背景技術(shù)：
西他沙星，化學(xué)名為7-[(7s)-7-氨基-5-氮雜螺[2. 4] 庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[ (IR，2S) -cis-2-氟環(huán)丙基]-1，4- 二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，是由日本第一制藥公司研發(fā)的一廣譜氟喹諾酮類抗菌藥，具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性， 不良反應(yīng)小,體外抗菌活性較大多數(shù)同類藥物有明顯增加,不僅增加了對(duì)格蘭陽(yáng)性菌的抗菌活性，對(duì)臨床許多耐氟喹諾酮類菌株也有抗菌活性，用于嚴(yán)重細(xì)菌感染治療，包括耐藥菌感染和復(fù)雜性感染。
7-S-[叔丁氧羰基氨基]-5-氮雜螺[2. 4]庚烷是制備西他沙星的重要中間體，已有多種文獻(xiàn)報(bào)道其合成方法。
以乙酰乙酸乙酯為原料，經(jīng)多步反應(yīng)可以制得，異構(gòu)體的分離通過(guò)色譜柱或者制備性高效液相色譜的方法，該法操作繁瑣，收率低，不適和工業(yè)化大生產(chǎn)。
通過(guò)生物催化不對(duì)稱還原，或PtO2選擇性還原，或酒石酸拆分螺環(huán)中間體的方法， 也都可以得到單一構(gòu)型的氨基取代的氮雜螺環(huán)化合物，但這些方法存在涉及微生物或試劑不易得，路線長(zhǎng)，收率低，de值不高等缺點(diǎn)。
專利CN1680294A涉及的制備方法步驟簡(jiǎn)短，產(chǎn)品光 學(xué)純度高，但存在不對(duì)稱 Strecker反應(yīng)收率較低，對(duì)映選擇性較差的缺點(diǎn)。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供光學(xué)活性的氮雜螺環(huán)化合物純立體異構(gòu)體的新的制備方法， 以及該制法中重要的中間體。本發(fā)明在大量實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，通過(guò)Strecker反應(yīng)高選擇性地制備了光學(xué)活性的氮雜螺環(huán)化合物，該方法收率更高，選擇性更好，且原料易得，所得產(chǎn)品的光學(xué)純度更高。
本發(fā)明的制備方法包括如下步驟
通式⑴的化合物(特別是η = 2的化合物)
權(quán)利要求
1.通式(III)的化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物
2.通式(IV)的化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物
3.通式(V)的化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物其中，
4.通式(VI)的化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物其中Ra和Rb各自獨(dú)立地代表苯基、芐基、萘基(這些基團(tuán)的芳基部分可以具有一個(gè)或多個(gè)取代基，他們可以相同或不同，選自含Cy烷基、CV4烷氧基、鹵素原子或硝基)、氫原子或Cy烷基；ΙΤ代表具有單個(gè)或多個(gè)羥基取代的CV4直鏈或支鏈烷基、苯基、芐基、萘基(這些羥基可以取代在芳環(huán)的任何位置)。
5.通式(VII)的化合物或其鹽，或此化合物或其鹽的水合物其中，
6.一種制備如通式(X)化合物的方法，如下式所示
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，在步驟I中，將通式(I)的化合物與通式(II)的化合物或其鹽與氰化物反應(yīng)
8.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，在步驟2中，還原反應(yīng)采用催化氫化或金屬氫化物作為還原劑；催化氫化的催化劑可以是阮內(nèi)鎳或鈀/碳；金屬氫化物可以是四氫招鋰。
9.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，在步驟3中，水解脫保護(hù)，分子內(nèi)環(huán)合在酸性條件下進(jìn)行，可以是有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸，優(yōu)選鹽酸。
10.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟4中，還原反應(yīng)采用催化氫化或金屬氧化物進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及光學(xué)活性的氮雜螺環(huán)化合物純立體異構(gòu)體的新的制備方法，此種化合物可作為制備優(yōu)良抗菌藥喹諾酮類衍生物的中間體，該制備方法原料易得，步驟短，收率高，所得手性異構(gòu)體光學(xué)純度高。本發(fā)明還涉及該制備方法中有用的新化合物。
文檔編號(hào)C07C255/31GK103012198SQ20111028125
公開日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2011年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月21日
發(fā)明者孫宏斌, 徐黎 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)