專利名稱：一種廣譜抗菌素氯霉素的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的合成方法，具體涉及一種廣譜抗菌素氯霉素的合成方法。
背景技術(shù)：
氯毒素是廣譜抗菌素，主要用于傷寒桿菌，痢疾桿菌、腦膜炎球菌、肺炎球菌的感染，亦可用于立克次體感染。盡管其具有諸多副作用如抑制骨髓造血機能，引起粗細(xì)胞及血小板減少癥或再生障礙性貧血，但仍是治療傷寒的首選藥物。氯霉素為白色或微帶黃綠色的針狀、長片狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。味苦。熔點 149 153°C。易溶于甲醇、乙醇和丙酮等有機溶劑，微溶于水。比旋度[α]/5 = +18. 5 +21.5° (無水乙醇)。關(guān)于氯霉素的合成路線報道有很多，但目前國內(nèi)投入生產(chǎn)的主要合成工藝是以對硝基苯乙酮為原料，經(jīng)溴化，氨化，乙酰化，羥醛縮合，異丙醇鋁還原，手性拆分、然后二氯乙?；榷嗖椒磻?yīng)制得氯霉素。從上面可以看出，目前氯霉素的合成路線長，由于拆分的理論最高收率只有50%， 使得生產(chǎn)成本和三廢增加，異丙醇鋁還原過程也產(chǎn)生大量難于處理的三廢，因此尋找更經(jīng)濟的合成方法始終是一個挑戰(zhàn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為氯霉素的合成提供一種原料易得，避免拆分，成本低，收率高的制備方法。本發(fā)明所述的合成方法如下以苯甲醛為起始原料，經(jīng)與2-硝基乙醇進行不對稱Henry反應(yīng)，得到(1R， 2R)-2-硝基-1-苯基-1，3-丙二醇(II)，催化氫化將硝基還有為氨基得(lR，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇(III)，(lR，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇轉(zhuǎn)化為氯霉素已有文獻(Boruwa, J. ；Borah, J. C. ；Gogoi, S. ；Barua, N. C. Tetrahedron Lett. 2005,46,1743) 報道，但需通過?；瘜⒒衔镏械牧u基和氨基保護起來，硝化后再脫去乙?；覀兺ㄟ^實驗發(fā)現(xiàn)，將(lR，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇二氯乙?；?，得到(lR，2R)-2-二氯乙酰氨基-1-苯基-1，3-丙二醇(IV)，然后硝化得氯霉素(I)，這樣，我們就將氯霉素的合成路線控制在四步反應(yīng)。粗品經(jīng)重結(jié)晶即可高收率地得到產(chǎn)品，HPLC純度>98.0%。工藝路線
如下
權(quán)利要求
1.一種如結(jié)構(gòu)式I所述的氯霉素的合成方法，其特征在于由(lR，2R)-2-二氯乙酰氨基-1-苯基-1，3-丙二醇硝化得氯霉素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于硝化反應(yīng)溫度-40-10°C，在濃硫酸與硝酸的混合液中進行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于(1R，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇與二氯乙酸甲酯反應(yīng)得到(1R，2R)-2- 二氯乙酰氨基-1-苯基-1，3-丙二醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于(1R，2R)-2-硝基-1-苯基-1，3-丙二醇經(jīng)催化氫化還原得到(1R，2R) -2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于催化氫化以鈀碳為催化劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于以苯甲醛與2-硝基乙醇為原料，在手性催化劑存在下合成得到(1R，2R) -2-硝基-1-苯基-1，3-丙二醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于手性催化劑由銅鹽與手性催化劑配體在二氧六環(huán)中制備。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于銅鹽為Cu(OTf)2手性催化劑配體為2， 6-雙[(5)-4-異丙基-1-苯基-4，5-二氫-1!1-2-咪唑基]吡啶。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種廣譜抗菌素氯霉素的合成方法，該方法是以苯甲醛與2-硝基乙醇作為原料，在手性催化劑存在下合成得(1R，2R)-2-硝基-1-苯基-1，3-丙二醇，再經(jīng)氫化還原得到(1R，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇，(1R，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇二氯乙?；?，硝化得氯霉素，利用本發(fā)明提供的方法可避免目前工業(yè)上常用的手性拆分及異丙醇鋁還原，減少了三廢，原料及試劑價廉易得，合成步驟少，收率高，更適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C233/18GK102285896SQ201110277099
公開日2011年12月21日 申請日期2011年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月19日
發(fā)明者馮珂, 朱毅, 楊尚金, 潘季紅, 謝國范 申請人:武漢武藥制藥有限公司