專利名稱：紅霉素a肟的清潔化合成方法及其特別組合的反應(yīng)設(shè)備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域。尤其是一種醫(yī)藥原料中間體紅霉素A肟的清潔化合成方法及其特別組合的反應(yīng)設(shè)備。
背景技術(shù)：
紅霉素A肟是以硫氰酸紅霉素為原料合成部分第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素一阿奇霉素、克拉霉素和羅紅霉素等的關(guān)鍵中間體。紅霉素是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中的最典型，也是最重要的藥物之一，它具有大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的各種優(yōu)越性能。紅霉素作為一種價格便宜、療效確切的藥物，在臨床上得到了非常廣泛的應(yīng)用，并且紅霉素已成為廣大呼吸道患者的首選用藥。但紅霉素也存在諸多固有缺點例如對革蘭陰性菌作用弱，使這些菌產(chǎn)生耐藥性； 在酸性條件下不夠穩(wěn)定，口服生物利用度低；對胃腸道有不良刺激作用等。為了克服上述缺陷并提高紅霉素對革蘭氏陰性菌、耐藥金黃色葡萄球菌及較難控制的衣原體、支原體和軍團菌的抗菌效果，降低毒副作用等，近年來在紅霉素衍生物的研究和開發(fā)方面取得了很大進展。1971年，Kurath等闡明了紅霉素的酸性降解機制，發(fā)現(xiàn)提高紅霉素穩(wěn)定性和抗菌活性的關(guān)鍵問題是對紅霉素分子內(nèi)環(huán)降解作用的抑制，并對紅霉素分子加以修飾，由此合成了很多新型的紅霉素衍生物一第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，包括阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素和氟紅霉素等。紅霉素肟的合成是阿奇霉素、克拉霉素和羅紅霉素的關(guān)鍵一環(huán)，長期以來很多化學工作者，主要圍繞反應(yīng)溶劑和介質(zhì)的PH值對肟化反應(yīng)的影響開展過大量工作。1966年Djokic等人首次報道在無水甲醇中，以碳酸鋇游離鹽酸羥胺與紅霉素A反應(yīng)合成紅霉素A肟鹽酸鹽。后有輝瑞公司用醋酸鈉代替吡啶、咪唑等游離羥胺在甲醇中于室溫下與紅霉素A反應(yīng)4天，收率達到84. 9%。1991年法國羅素公司首次提出采用三乙胺作為游離羥胺的堿，制備紅霉素A肟。2000年后國內(nèi)主要采用甲醇-乙酸鈉、甲醇-三乙胺體系的以紅霉素A為原料合成紅霉素A I虧,紅霉素A I虧的收率和純度均到達90%以上,后因為硫氰酸紅霉素A比紅霉素A價格低30%，國內(nèi)開始采用硫氰酸紅霉素A代替紅霉素A來合成紅霉素A肟。紅霉素A肟的合成反應(yīng)原理如下
權(quán)利要求
1.一種紅霉素A肟的清潔化合成方法及其特別組合的反應(yīng)設(shè)備其特征在于以極性溶劑溶解硫氰酸紅霉素、羥胺的無機酸鹽、水溶性的堿后保持一定的酸堿度，加入脫水劑，通過特別組合的反應(yīng)設(shè)備，控制一定的出口壓力，維持一定溫度恒沸脫水，經(jīng)過一定時間使紅霉素A的肟化進行完全，然后降溫使硫氰酸紅霉素肟的鹽充分沉淀，過濾后將硫氰酸紅霉素肟的鹽按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)堿、滴水析晶，繼續(xù)用于合成阿奇霉素、羅紅霉素和克拉霉素等。
2.—種紅霉素A肟的清潔化合成方法及其特別組合的反應(yīng)設(shè)備其特征在于，過濾后的母液經(jīng)過補充一定量的硫氰酸紅霉素、羥胺的無機酸鹽、水溶性的堿、恒沸劑后繼續(xù)進行紅霉素的肟化合成，如此周而復(fù)始，使硫氰酸紅霉素和輔助材料都得到充分的利用，整體收率都得到提聞。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種紅霉素A肟的清潔化合成方法其特征在于其使用的極性溶劑包括但不僅限于甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇二甲醚、N, N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃等，本工藝中優(yōu)選乙醇、甲醇，極性溶劑的用量為硫氰酸紅霉素重量ι- ο倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種紅霉素A肟的清潔化合成方法其特征在于其使用的羥胺的無機酸鹽包括但不僅限于鹽酸羥胺、硫酸羥胺等，羥胺的無機酸鹽用量為硫氰酸紅霉素摩爾數(shù)的I. 5-15倍。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種紅霉素A肟的清潔化合成方法其特征在于其加入的水溶性的堿為有機堿、無機堿或強堿弱酸鹽，包括但不僅限于甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、乙酸鈉等，水溶性的堿的用量為硫氰酸紅霉素摩爾數(shù)的I. 0-13倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種紅霉素A肟的清潔化合成方法其特征在于其酸堿度控PH 值為 6-7. 5。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種紅霉素A肟的清潔化合成方法其特征在于其加入的恒沸劑為可和水形成恒沸物且和水的相互溶解度比較小的有機溶劑，包括但不僅限苯、甲苯、環(huán)己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯等。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種紅霉素A肟的清潔化合成方法其特征在于其維持脫水反應(yīng)的溫度為30-80°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種紅霉素A肟的清潔化合成方法其特征在于其獲得紅霉素肟的硫氰酸鹽是通過降溫后，直接過濾，可加少量溶劑洗濾餅。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種紅霉素A肟的清潔化合成方法其特征在于其母液循環(huán)套用的根據(jù)是通過恒沸蒸餾不斷脫除其中的水分。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種紅霉素A肟的清潔化合成方法其特征在于其系統(tǒng)的絕對壓力維持在O. 03-0. 13MP。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種紅霉素A肟的清潔化合成方法其特征在于其反應(yīng)時間為10到96個小時，其脫水時間為整體反應(yīng)時間或選取其中的一段。
13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種紅霉素A肟的清潔化合成方法其特征在于其主要反應(yīng)設(shè)備包括I水浴鍋、2反應(yīng)容器、3分餾柱、4分液器、5冷凝器、6攪拌電機、7緩沖瓶、8真空表、9調(diào)節(jié)閥、10真空泵、11溫度計。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種紅霉素A肟的清潔化合成方法及其特別組合的反應(yīng)設(shè)備，包括以下過程以極性溶劑溶解硫紅、羥胺的無機酸鹽、水溶性的堿后，加入脫水劑，通過特別組合的反應(yīng)設(shè)備，控制一定的出口壓力，恒沸脫水，經(jīng)過一定時間使紅霉素A的肟化進行完全。然后降溫使肟鹽充分沉淀，后過濾。后將肟鹽按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)堿。肟鹽母液經(jīng)過補充一定量原材料后繼續(xù)進行肟化合成。如此周而復(fù)始，使硫紅和輔助材料都得到充分的利用，整體收率都得到提高。特別組合的反應(yīng)設(shè)備主要包括1水浴鍋、2反應(yīng)容器、3分餾柱、4分液器、5冷凝器、6攪拌電機、7緩沖瓶、8真空表、9調(diào)節(jié)閥、10真空泵、11溫度計。
文檔編號C07H1/00GK102911225SQ20111022115
公開日2013年2月6日 申請日期2011年8月4日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月4日
發(fā)明者王興路, 孫洋濤, 張允杰, 李凡華, 范興山 申請人:山東方明藥業(yè)集團股份有限公司