專利名稱：“一鍋法”合成厄貝沙坦中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種抗高血壓藥物厄貝沙坦中間體2-丁基-1，3- 二氮雜螺環(huán)[4. 4]壬烷-1-烯-4-酮的制備方法。
背景技術(shù)：
2-丁基-1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷烯_4_酮，俗稱螺雜環(huán)，主要用于血管緊張素II受體拮抗劑厄貝沙坦的合成，是厄貝沙坦合成工藝的關(guān)鍵中間體。Bernhart. C. A.，Perreaut P. M.，F(xiàn)errari B. P.等在《J. Med. Chem.》 [1993，36(22) 3371-3380]、Takenaka H. , Hayase Y. 在《Heterocycles》[1989， 29 (6) 1185-1189]以及美國(guó)專利 USP5270317 [1993. 12. 14]、USP5559233 [1996. 7. 24]報(bào)道的該螺雜環(huán)的合成路線主要是以環(huán)戊酮為起始原料經(jīng)如下步驟得到(反應(yīng)式1)
權(quán)利要求
1. 一種“一鍋法”合成厄貝沙坦中間體2-丁基-1，3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的方法，其特征在于其反應(yīng)式為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的“一鍋法”合成厄貝沙坦中間體2-丁基-1，3- 二氮雜螺環(huán) [4.4]壬烷-1-烯-4-酮的方法，其特征在于所述的縛酸劑包括有機(jī)堿中的三乙胺、二異丙基乙胺，無(wú)機(jī)堿中的碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的“一鍋法”合成厄貝沙坦中間體2-丁基-1，3- 二氮雜螺環(huán) [4.4]壬烷-1-烯-4-酮的方法，其特征在于1-戊酰胺基環(huán)戊氰的水解、環(huán)合反應(yīng)溶劑為醇/水混合溶劑，所述的醇為C1-C4低級(jí)醇，包括甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇， 醇/水的比例為醇水=7-9 3-1 ；用堿作為催化劑，所用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉，堿的濃度為2-4mol/L。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗高血壓藥物厄貝沙坦中間體2-丁基-1,3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的合成工藝改進(jìn)。環(huán)戊酮經(jīng)加成反應(yīng)得1-氨基環(huán)戊氰，該氰化物先經(jīng)酰化，再在堿性條件下水解、環(huán)合得產(chǎn)物。本發(fā)明的積極效果在于將現(xiàn)有技術(shù)中報(bào)道的先水解，再經(jīng)?；?、環(huán)合改進(jìn)為先?；俳?jīng)水解、環(huán)合，各步不經(jīng)分離過(guò)程而實(shí)現(xiàn)了“一鍋法”生產(chǎn)。簡(jiǎn)化了操作過(guò)程，提高了產(chǎn)品收率，保證了產(chǎn)品質(zhì)量，降低了生產(chǎn)成本，更利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D235/02GK102285923SQ201110219538
公開(kāi)日2011年12月21日 申請(qǐng)日期2011年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月2日
發(fā)明者夏文濤, 夏玉良, 張建臣, 王景民, 袁坤朋, 郭鑫博 申請(qǐng)人:河南華商藥業(yè)有限公司