專利名稱：用作蛋白聚糖酶調(diào)節(jié)劑的化合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地涉及具有一類用作蛋白聚酶調(diào)節(jié)劑的化合物， 及含有這種化合物的藥物組合物和這些化合物或組合物在制備藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
骨性關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)是一種以關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行性破壞為主要特點的慢性關(guān)節(jié)病，是中老年人最常見的關(guān)節(jié)疾病。隨著社會的老齡化，骨性關(guān)節(jié)炎的患病率逐年升高。僅在美國就有十分之一的人口受到骨性關(guān)節(jié)炎困擾，80%的患者有一定程度的自主活動受限，25%的患者生活不能自理，每年造成直接經(jīng)濟(jì)損失約600億美元。我國人群中膝關(guān)節(jié)的骨性關(guān)節(jié)炎患病率為9. 56%。70歲以上者超過80%。骨關(guān)節(jié)炎是導(dǎo)致老年人喪失生活自理能力的主要病因之一，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。因此，針對這類疾病發(fā)現(xiàn)新的藥靶并開發(fā)新型的治療性藥物具有重大的社會價值和經(jīng)濟(jì)價值。骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制研究目前已經(jīng)成為熱點，其主要病理學(xué)特征是關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrixc,ECM)的降解。關(guān)節(jié)軟骨主要由散在分布的軟骨細(xì)胞和大量的基質(zhì)組成，軟骨細(xì)胞只占很小一部分，基質(zhì)是軟骨組織完成其獨(dú)特生理學(xué)功能的主要物質(zhì)基礎(chǔ)。軟骨基質(zhì)的主要由II型膠原蛋白(collagen)和蛋白聚糖(proteoglycan) 組成，它們占正常軟骨干重的90%左右。II型膠原和其它膠原構(gòu)成關(guān)節(jié)軟骨的網(wǎng)狀骨架， 蛋白聚糖與透明質(zhì)酸相互交聯(lián)形成毛刷樣結(jié)構(gòu)，將軟骨細(xì)胞深埋其中。因為蛋白聚糖含有大量親水基團(tuán)所以其毛刷樣結(jié)構(gòu)可以蘊(yùn)含大量的水，從而保證了關(guān)節(jié)軟骨具有很好的彈性和抗壓性，可以承受體重的巨大壓力。關(guān)節(jié)軟骨外的基質(zhì)總是處于合成與降解代謝的動態(tài)平衡之中，對于維持關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)和功能起著非常重要的作用。在骨關(guān)節(jié)疾病早期，蛋白聚糖降解，破壞了軟骨基質(zhì)的功能和結(jié)構(gòu)的完整性，使軟骨失去了彈性和抗負(fù)荷性能，最終導(dǎo)致了不可逆轉(zhuǎn)性的關(guān)節(jié)功能喪失。蛋白聚糖是一種有多個功能域的模板蛋白聚糖，其核心蛋白由3個球形區(qū)域(G1、 G2、G3)組成。每個域都含有半胱氨酸殘基并以氫鍵連接，Gl和G2由球間域分隔，G2和 G3問有糖胺聚糖(GAG)附著區(qū)，GAG附著區(qū)中富含硫酸軟骨素(CS)和硫酸角質(zhì)素(KS)。 研究表明蛋白聚糖酶(Aggrecanase)是參與蛋白聚糖降解的主要蛋白酶，且這一降解過程主要發(fā)生在骨性關(guān)節(jié)炎病變早期(相關(guān)文獻(xiàn)Tortorella MD, J Biol Chem, 2000, 275 (24), 18566-18573 ；Kuno K, FEBS Lett，2000，478，241-245)。蛋白聚糖核心蛋白球間區(qū)域Glu373-Ali^Mi點是蛋白聚糖酶的作用部位，且該位點是蛋白聚糖降解的關(guān)鍵部位。 此外，蛋白聚糖酶還可作用于核心蛋白富集區(qū)中CS-2區(qū)域的4個位點，即Glu1545-Gly1546、 Glu1714-Gly1715, Glu1819-Ala1820和Glu1919-Leu192°，逐步將完整的蛋白聚糖水解成小的片段。蛋白聚糖酶是近年來最新克隆分離出的酶類，屬于帶有凝血酶敏感蛋白樣模體的裂角軍素禾口金屬蛋白酶(A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin motifs, ADAMTS)家族成員。軟骨中主要存在兩類蛋白聚糖酶，即aggrecanase-Ι和 aggrecanase-2,它們均屬于ADAMTS家族成員，因此又被分別稱為ADAMTS-4和ADAMTS-5。
體內(nèi)外實驗證實抑制蛋白聚糖酶的活性，可有效防止骨關(guān)節(jié)炎過程中軟骨蛋白聚糖的降解，阻止軟骨退變(相關(guān)文獻(xiàn)Malfait AM, J Biol Chem，2002，277 (25)，22201 22208 ；Glasson SS，Nature，2006，434(7033)，644 648 ；Majumdar MK,Arthritis Rheum, 2007，56 (11)，3670 3674)。因此，蛋白聚糖酶的小分子抑制劑，能延緩和阻止軟骨蛋白聚糖的降解，可以用于骨關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，大骨節(jié)病等骨關(guān)節(jié)疾病的治療。本發(fā)明涉及具有式(I)結(jié)構(gòu)特征的谷氨酸衍生物類化合物。該類化合物可有效抑制aggrecanase-Ι和aggrecanase-2活性，是一類新型的蛋白聚糖酶抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是提供一種用作蛋白聚糖酶調(diào)節(jié)劑的化合物。解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案如下具有式(I)結(jié)構(gòu)特征的4-苯甲酰胺基-4-(l，3，4-噁二唑)-2-取代丁酸類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子
權(quán)利要求
1.具有式(I)結(jié)構(gòu)特征的4-苯甲酰胺基-4-(l，3，4-噁二唑)-2-取代丁酸類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-苯甲酰胺基-4-(l，3，4-噁二唑)-2-取代丁酸類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子，其特征是，所述R1任選自1)芳基；2)雜芳基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-苯甲酰胺基-4-(l，3，4-噁二唑)-2-取代丁酸類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子，其特征是，所述&任選自1)H；2)F,Cl, Br ；3)OH, OCH3, OEt，OCF3 ；4)甲基，乙基，異丙基，叔丁基；5)環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基；6)CF3O
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-苯甲酰胺基-4-(l，3，4-噁二唑)-2-取代丁酸類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子，其特征是，所述民或R4任選自1)H；2)甲基，己基；3)CF3 ；4)環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基；5)C3-C6雜環(huán)烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-苯甲酰胺基-4-(l，3，4-噁二唑)-2-取代丁酸類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子，其特征是，所述4-苯甲酰胺基-4-(1， 3，4-噁二唑)-2-取代丁酸類化合物為(S) -4- (5-芐基-1，3，4-噁二唑-2-取代)-4-聯(lián)苯-4-取代甲酰胺基丁酸； (S) -4-聯(lián)苯-4-取代甲酰胺基-4- (5-苯乙基-1，3，4-噁二唑-2-取代)丁酸； (S) -4-聯(lián)苯-4-取代甲酰胺基-4- (5- (3-苯丙基)-1，3，4-噁二唑-2-取代)丁酸； (S) -4-聯(lián)苯-4-取代甲酰胺基-4- (5- (4-氟芐基)-1，3，4-噁二唑-2-取代)丁酸； (S) -4-聯(lián)苯-4-取代甲酰胺基-4- (5- (4-甲氧基芐基)-1，3，4-噁二唑-2-取代)丁酸；(S) -4-聯(lián)苯-4-取代甲酰胺基-4- (5- (3，4，5-三甲氧基芐基)-1，3，4-噁二唑-2-取代)丁酸；(S) -4-聯(lián)苯-4-取代甲酰胺基-4- (5- (3，4，5-三甲氧基苯乙基)-1，3，4-噁二唑-2-取代)丁酸；(S) -4-聯(lián)苯-4-取代甲酰胺基-4- (5- (4-甲基苯乙基)-1，3，4-噁二唑-2-取代)丁酸；(S)-4-聯(lián)苯-4-取代甲酰胺基-4-(5-(4-氟苯乙基)-1，3，4_噁二唑-2-取代)丁酸； (S)-4-聯(lián)苯-4-取代甲酰胺基-4-(5-(4-甲氧基苯乙基)-1，3，4_噁二唑-2-取代) 丁酸；(S)-4-聯(lián)苯-4-取代甲酰胺基-4-(5- -甲基-1-苯基丙-2-取代)-1，3，4_噁二唑-2-取代)丁酸；(S) -4-聯(lián)苯-4-取代甲酰胺基-4- (5- (2-甲基-2-苯丙基)-1，3，4-噁二唑-2-取代) 丁酸；(S) -4-聯(lián)苯-4-取代甲酰胺基-4- (5- (2- (3,4,5-三甲氧基苯基)丙烷-2-取代)-1， 3，4-噁二唑-2-取代)丁酸；(S) -4-聯(lián)苯-4-取代甲酰胺基-4- (5- (2-苯基丙-2-取代)-1，3，4-噁二唑-2-取代) 丁酸；(S) -4-聯(lián)苯-4-取代甲酰胺基-4-(5-(1-苯基環(huán)丙基)-1，3，4-噁二唑-2-取代)丁酸；(S) -4-聯(lián)苯-4-取代甲酰胺基-4- (5- (3，5- 二甲基苯乙基)-1，3，4-噁二唑-2-取代) 丁酸；(S) -4-聯(lián)苯-4-取代甲酰胺基-4- (5- (4-羥基苯乙基)-1，3，4-噁二唑-2-取代)丁酸；(S)-4-(5-苯乙基-1，3，4-噁二唑-2-取代)-4- -(吡啶-3-取代)苯甲酰胺)丁酸；(S)-444-(異喹啉-4-取代)苯甲酰胺)-4-(5-苯乙基-1，3，4-噁二唑-2-取代)丁酸；(S)-4-(5-苯乙基-1，3，4-噁二唑-2-取代)-4- -(吡啶-4-取代)苯甲酰胺)丁酸；或(S)-4-(5-苯乙基-1，3，4-噁二唑-2-取代)-4- -(喹啉-4-取代)苯甲酰胺)丁酸。
6.權(quán)利要求1-5任一項所述4-苯甲酰胺基-4-(1，3，4-噁二唑)-2-取代丁酸類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子作為蛋白聚糖酶-1或蛋白聚糖酶-2 的調(diào)節(jié)劑在制備治療骨關(guān)節(jié)疾病的藥物中的應(yīng)用。
7.-種治療骨關(guān)節(jié)疾病的藥物組合物，其特征是，其主要活性成份為由上述的4-苯甲酰胺基-4- (1，3,4-噁二唑)-2-取代丁酸類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的治療骨關(guān)節(jié)疾病的藥物組合物，其特征是，所述骨關(guān)節(jié)疾病為骨關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，大骨節(jié)病中的任一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有式(I)結(jié)構(gòu)特征的4-苯甲酰胺基-4-(1，3，4-噁二唑)-2-取代丁酸類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子，所述化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體在制備治療骨關(guān)節(jié)疾病的藥物中的應(yīng)用。由所述化合物構(gòu)成的藥物可單獨(dú)也可與其它相關(guān)藥物聯(lián)合用于治療骨關(guān)節(jié)疾病。式中各基團(tuán)定義詳見說明書。
文檔編號C07D271/10GK102276546SQ20111014359
公開日2011年12月14日 申請日期2011年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月31日
發(fā)明者丁克, 嚴(yán)佳杰, 彭麗潔, 李迎君, 段磊, 沈夢婕 申請人:中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院