專利名稱：一種艾杜糖醛酸及其衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種艾杜糖醛酸及其衍生物的制備方法，特別是涉及一種艾杜糖醛酸及其衍生物的化學(xué)合成方法。
背景技術(shù)：
肝素是ー種從動(dòng)物體中提取出來(lái)的黏多糖，具有抗凝、抗血栓的作用，肝素及肝素的衍生物在醫(yī)藥領(lǐng)域的使用較為廣泛。目前人工合成肝素的方法有化學(xué)合成、化學(xué)-酶法合成、酶法合成三種方法。三十多年前，歐美ー些科學(xué)家在研究肝素的抗凝、抗血栓作用吋， 確立了肝素的有效片段是ー個(gè)含有艾杜糖醛酸的結(jié)構(gòu)。在自然界中，艾杜糖醛酸是以與其他糖類結(jié)合在一起的多糖形式存在的，沒有游離的艾杜糖。因此，化學(xué)合成肝素類似物，必須先合成艾杜糖醛酸。最為典型的是二十世紀(jì)八十年代，法國(guó)科學(xué)家J. Choay等，利用呋喃葡萄糖苷在酸性條件下被重金屬鉻氧化成酸、 再酷化、羥基換位，最后酸化成艾杜糖醛酸及其衍生物。由于重金屬鉻氧化性能強(qiáng)，不能選擇性氧化伯醇羥基，所以在氧化前需要對(duì)其他羥基進(jìn)行保護(hù)，氧化、酷化后，要進(jìn)行脫保護(hù)， エ藝復(fù)雜同時(shí)整個(gè)反應(yīng)的回收率也受到影響；同時(shí)使用了較強(qiáng)的酸性和較大量的重金屬鉻，對(duì)人體和周邊環(huán)境產(chǎn)生危害。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種選擇性氧化伯醇羥基的方法，從而提供一種エ藝簡(jiǎn)單、 環(huán)境污染小的艾杜糖醛酸及其衍生物制備方法。本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下一種艾杜糖醛酸及其衍生物的制備方法，包括如下步驟從呋喃葡萄糖苷氧化成酸所用的氧化方法為在TEMPO (2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧化物)存在下，用碘苯ニ乙酸作為氧化劑進(jìn)行的氧化。TEMPO與呋喃葡萄糖苷的摩爾比為0. 01 0. 1，氧化劑碘苯ニ乙酸與呋喃葡萄糖苷的摩爾比為2. 0 3. 0。上述呋喃葡萄糖酸的酯化是在ニ甲基甲酰胺(DMF)中，在堿性條件下，用鹵代烴來(lái)進(jìn)行。所用到的堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等無(wú)機(jī)堿，堿的用量為呋喃葡萄糖酸的 2 3倍(摩爾比)；鹵代烴為溴化物或碘化物，如碘甲烷或溴芐，其用量為為呋喃葡萄糖酸的1.2 1.5倍(摩爾比)。上述呋喃葡萄糖酸的酯化物在三氟甲磺酸酐、三氟乙酸鈉作用下進(jìn)行5位羥基換位，在反應(yīng)溫度為室溫到60°C，經(jīng)0. 1 0. 2M的稀硫酸或90%的三氟乙酸酸的作用下最終生成艾杜糖醛酸或其衍生物。本發(fā)明的有益效果在于以碘苯ニ乙酸為氧化劑選擇性氧化呋喃葡萄糖苷的伯醇羥基，省去了對(duì)其他基團(tuán)的保護(hù)以及脫保護(hù)的步驟，ェ藝較為簡(jiǎn)單；同時(shí)不使用重金屬鉻作為氧化劑，減少了艾杜糖醛酸及其衍生物在制備過(guò)程中對(duì)人體和周邊環(huán)境產(chǎn)生的危害。
具體實(shí)施例方式一種艾杜糖醛酸及其衍生物優(yōu)選的制備方法，如下(1)、取15. 5克3-氧芐基-1，2-氧-異丙叉-α -D-呋喃葡萄糖(分子量為343)， 溶于150毫升乙腈的水溶液(1 1，體積比)，室溫?cái)嚢柘?，加?.16克TEMPO(分子量為 170)，再加入37克碘苯ニ乙酸(分子量322. 10)，反應(yīng)3小時(shí)后，加入20毫升甲醇終止反應(yīng)；減壓下旋干。上述TEMPO與3-氧芐基_1，2_氧-異丙叉-α -D-呋喃葡萄糖的摩爾比為0. 05， 碘苯ニ乙酸與3-氧芐基-1，2-氧-異丙叉-α -D-呋喃葡萄糖的摩爾比為2. 5 ；O)、上述(1)中所得到的產(chǎn)物溶于100毫升DMF(ニ甲基甲酰胺)中，加入12克無(wú)水碳酸鉀，再加入10毫升碘甲烷，室溫下攪拌放置過(guò)夜；過(guò)濾除去固體物，低溫下減壓旋干。取殘留物用少量丙酮溶解后，置于硅膠柱上端，用乙酸乙酷石油醚=1 1(體積比) 洗脫，得到13. 1克酯化物；(3)、將8毫升三氟甲磺酸酐，溶于160毫升ニ氯甲烷中，預(yù)冷至-20°C ；然后慢慢加入80毫升含吡啶10%的ニ氯甲烷溶液，滴加完成后，慢慢升溫至-10°C ；再慢慢加入80毫升溶有8克上述酷化物的ニ氯甲烷溶液，升溫至_5°C，反應(yīng)1小吋。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物倒入含有1. 6克碳酸氫鈉的冰水溶液(80毫升)，分出有機(jī)相；有機(jī)相依次用稀鹽酸、 水、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓旋干，得到糖漿。將得到的糖漿溶于100 毫升DMF中，加入16克三氟乙酸鈉，并加熱到80°C，反應(yīng)3小時(shí)后，減壓旋干；加入100毫升ニ氯甲烷，用水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓旋干；殘留物中加入100毫升甲醇，攪拌1小時(shí)后，再次減壓旋干；過(guò)硅膠柱，用乙醚石油醚=2 1(體積比)洗脫，得到羥基換位后的呋喃葡糖酸酯化物4. 5克；取上述4克羥基換位后的呋喃葡糖酸酯化物溶于90%的三氟乙酸中，在室溫下攪拌30分鐘后，減壓旋干，殘留物用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得到2. 3克的艾杜糖醛酸衍生物。本實(shí)施例中艾杜糖醛酸衍生物的反應(yīng)過(guò)程如下其中，R為芐基，R1為甲基
權(quán)利要求
1.一種艾杜糖醛酸及其衍生物的制備方法，其特征在于呋喃葡萄糖苷是在TEMPO存在下，經(jīng)碘苯ニ乙酸氧化成酸。
2.按照權(quán)利要求1所述艾杜糖醛酸及其衍生物的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)、呋喃葡萄糖苷在TEMPO存在下，用碘苯ニ乙酸氧化為呋喃葡萄糖酸； O)、上述(1)中的呋喃葡萄糖酸在堿性條件下，用鹵代烴進(jìn)行酯化； (3)、上述O)中的酯化物用三氟甲磺酸酐、三氟乙酸鈉進(jìn)行呋喃葡萄糖酸5位羥基換位后，在酸的作用下生成艾杜糖醛酸或其衍生物。
3.按照權(quán)利要求2所述艾杜糖醛酸及其衍生物的制備方法，其特征在于制備步驟(1) 所述TEMPO與呋喃葡萄糖苷的摩爾比為0. 01 0. 1，所述碘苯ニ乙酸與呋喃葡萄糖苷的摩爾比為2. 0 3. 0。
4.按照權(quán)利要求2所述艾杜糖醛酸及其衍生物的制備方法，其特征在于制備步驟(2) 中所述堿為無(wú)機(jī)堿，所述商代烴為溴化物或碘化物。
5.按照權(quán)利要求2所述艾杜糖醛酸及其衍生物的制備方法，其特征在于制備步驟(3) 中所述酸為90%的三氟乙酸，反應(yīng)溫度為室溫60°C。
6.按照權(quán)利要求2所述艾杜糖醛酸及其衍生物的制備方法，其特征在于制備步驟(1) 所述TEMPO與呋喃葡萄糖苷的摩爾比為0. 02 0. 05，所述碘苯ニ乙酸與呋喃葡萄糖苷的摩爾比為2. 2 2. 5。
全文摘要
本發(fā)明提供一種艾杜糖醛酸及其衍生物的制備方法，一種艾杜糖醛酸及其衍生物的制備方法，包括如下步驟從呋喃葡萄糖苷氧化成酸所用的氧化方法為在TEMPO(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧化物)存在下，用碘苯二乙酸作為氧化劑進(jìn)行的氧化。TEMPO與呋喃葡萄糖苷的摩爾比為0.01～0.1，氧化劑碘苯二乙酸與呋喃葡萄糖苷的摩爾比為2.0～3.0。通過(guò)弱氧化劑選擇性氧化呋喃葡萄糖苷伯醇羥基，省去了對(duì)其他基團(tuán)的保護(hù)以及脫保護(hù)的步驟，工藝較為簡(jiǎn)單；同時(shí)不使用重金屬鉻作為氧化劑，減少了艾杜糖醛酸及其衍生物在制備過(guò)程中對(duì)人體和周邊環(huán)境產(chǎn)生的危害。
文檔編號(hào)C07H7/033GK102558250SQ201110062010
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2011年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月14日
發(fā)明者王芃 申請(qǐng)人:王芃