專利名稱：一種帕拉米韋的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及一種抗病毒藥物帕拉米韋的制備方法。
背景技術(shù)：
帕拉米韋(Peramivir)，化學(xué)名為(1S，2S，3R，4R)_3_[ (IS)-I-(乙酰氨基)_2_ 乙基-丁基]-4-胍及-2-羥基環(huán)戊烷-I-羧酸三水合物(如結(jié)構(gòu)式I所示)，是由美國生物晶體公司研制的一種環(huán)戊烷神經(jīng)氨酸酶抑制劑，是世界首個(gè)靜脈途徑用藥的流感治療藥物。該藥物能有效抑制各種流感病毒株的復(fù)制和傳播，具有耐受性好、毒性小等優(yōu)點(diǎn)，并由日本Shionogi公司于2010年在日本推廣上市，用于A型(甲型)、B型(乙型)流感病毒感染癥的治療。
權(quán)利要求
1.一種帕拉米韋的制備方法，包括如下步驟 1).步驟(a)將2-氮雜雙環(huán)[2.2.I]庚-5-烯-3-酮以氯代試劑開環(huán)、拆分、成鹽得中間體1，再保護(hù)氨基得中間體2 ； 2).步驟(b)將2-乙基丁醛與鹽酸羥胺反應(yīng)得中間體3； 3).步驟(c)在次氯酸鈉/非極性溶劑體系中，將步驟(a)/(b)所得中間體環(huán)合、水解、酸化、成鹽再酯化中間體5 ； 4).步驟(d)中間體5在還原劑作用下還原開環(huán)，得中間體6; 5).步驟(e)中間體6再經(jīng)乙酰化、脫氨基保護(hù)、水解、上甲脒得中間體7; 6).步驟f)中間體7重結(jié)晶得帕拉米韋成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其中，步驟(a)所述的氯代試劑選自氯化亞砜；所述的拆分劑選自酒石酸、樟腦磺酸、甘氨酸；
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其中，步驟(c)包括將中間體3與中間體2混合于非極性溶劑中，滴加次氯酸鈉溶液，于一定溫度下加成環(huán)合，再在醇類溶劑中堿水解，酸化，用有機(jī)溶劑提取，后使其成叔丁胺鹽，甲酯化得中間體5 ；
4.根據(jù)權(quán)利要求I或3所述的制備方法，步驟(c)所述的非極性溶劑選自環(huán)己烷、石油醚、庚烷、甲苯；所述的環(huán)合反應(yīng)溫度為-10-20°C ;所述的醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇；所述的酸化是在鹽酸、硫酸、甲酸、醋酸存在條件下酸化；所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉；所述的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯；
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其中，步驟(d)所述的還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、氫化鋰鋁、(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉甲苯溶液(紅鋁溶液)。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其中，步驟(e)所述的脫氨基保護(hù)是指在鹽酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸、氫溴酸存在條件下進(jìn)行的；
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其中，步驟(f)所述的重結(jié)晶是指在醇類溶劑和水的混合溶劑中進(jìn)行的，最優(yōu)選地，選自甲醇/水混合溶劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至7所述的制備方法，最優(yōu)選地，所述的帕拉米韋的制備方法包括如下步驟 步驟a):將2-氮雜雙環(huán)[2. 2. I]庚-5-烯-3-酮以氯化亞砜開環(huán)后甲酯化，再經(jīng)酒石酸拆分成鹽，得中間體I，保護(hù)中間體I的氨基得中間體2 ； 步驟b):將2-乙基丁醛與鹽酸羥胺反應(yīng)，生成中間體3 ; 步驟c):在次氯酸鈉/庚烷體系中，經(jīng)環(huán)合、堿性條件下水解、酸化、再與叔丁胺成鹽，得中間體4沖間體4經(jīng)游離、甲酯化得中間體5 ； 步驟d):中間體5在紅鋁溶液中還原得中間體6 ； 步驟e):中間體6經(jīng)乙?；?、脫氨基保護(hù)、水解、上甲脒得中間體7 ； 步驟f):重結(jié)晶中間體7，得帕拉米韋成品。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抗病毒藥物帕拉米韋的制備方法，其特點(diǎn)是以2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮為起始原料合成帕拉米韋，總收率可達(dá)到35％。與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有收率高、“三廢”少、操作安全簡(jiǎn)便、所得成品純度高、易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07C279/16GK102633686SQ20111003475
公開日2012年8月15日 申請(qǐng)日期2011年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月9日
發(fā)明者李佩杰, 梁杰, 陳小勇 申請(qǐng)人:重慶福安藥業(yè)(集團(tuán))股份有限公司