專利名稱：雜環(huán)肟化合物的制作方法
雜環(huán)肟化合物本發(fā)明涉及式(I)的二環(huán)化合物及其鹽；所述化合物治療人或動(dòng)物體、特別是其增殖性疾病的應(yīng)用；包含所述化合物的藥物組合物；包含式(I)化合物的組合；和制備所述化合物的方法。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體，本文稱為c-Met，是受體酪氨酸激酶，其在多種惡性腫瘤中表現(xiàn)出過(guò)表達(dá)和/或遺傳改變，特別是，基因擴(kuò)增和很多c-Met突變發(fā)現(xiàn)于多種實(shí)體瘤中， 參見例如W02007/U6799。另外，受體酪氨酸激酶c-Met參與遷移、侵襲和形態(tài)發(fā)生的過(guò)程， 這些過(guò)程伴隨胚胎發(fā)育和組織再生。C-met還參與轉(zhuǎn)移過(guò)程。數(shù)個(gè)證據(jù)表明c-Met在腫瘤發(fā)病中發(fā)揮作用。c-Met的功能種系突變的獲得與遺傳性乳頭狀腎細(xì)胞癌(PRCC)的發(fā)展相關(guān)。還已報(bào)道c-Met的擴(kuò)增或突變?cè)谏l(fā)形式的PRCC、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、胃癌、胰腺癌和肺癌中。此類改變已經(jīng)在所選的實(shí)例中顯示賦予腫瘤對(duì)c-Met的依賴和/或?qū)Π邢蛑委煹牡挚埂Ｔ诙喾N臨床相關(guān)腫瘤中經(jīng)常觀察到c-Met與其獨(dú)特的配體HGF/SF水平的升高。表達(dá)增加與疾病進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和患者死亡率之間的關(guān)系已經(jīng)在數(shù)種癌癥中有報(bào)道，所述的癌癥包括膀胱癌、乳腺癌、鱗狀細(xì)胞癌和胃癌以及平滑肌肉瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。WO 2008/008539公開了某些稠合的雜環(huán)衍生物，其用于治療HGF介導(dǎo)的疾病。WO 2007/013673公開了作為L(zhǎng)ck抑制劑的稠合的雜環(huán)衍生物，其用作免疫抑制劑。EP0490587 公開了某些吡唑并嘧啶，其用作血管緊張素II拮抗劑。將本說(shuō)明書中引用的出版物的公開內(nèi)容在此引入作為參考。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供調(diào)節(jié)(特別是抑制)c_Met的其它化合物?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)文中描述的式(I)化合物是c-Met的抑制劑并具有許多治療應(yīng)用。例如，式(I)化合物適合例如用于治療依賴于c-Met活性的疾病、特別是實(shí)體瘤或由其產(chǎn)生的轉(zhuǎn)移。通過(guò)抑制 c-Met，本發(fā)明化合物還用作抗炎劑，例如用于治療由于感染引起的炎性疾患。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物是代謝穩(wěn)定的、無(wú)毒的并且顯示極少的副作用。此外，優(yōu)選的本發(fā)明化合物以穩(wěn)定、不吸潮和易于配制的物理形式存在。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及式(I) 化合物，其活性優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)化合物或其它類似化合物的活性。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及具有良好的激酶選擇性的式(I)化合物。優(yōu)選的本發(fā)明化合物具有有利的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，例如良好的體內(nèi)暴露和/或溶解性。本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 B是N; Y是C或N; X是CH或N ；當(dāng)X是CH時(shí)，環(huán)A是環(huán)Ai或環(huán)Aii
3.如權(quán)利要求1或2中任意一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5 是雜芳基3，且雜芳基3是包含1或2個(gè)環(huán)N雜原子的9-或10-元不飽和或部分不飽和的二環(huán)基團(tuán)，所述雜芳基3任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自 鹵素， 0H, (C1-C3)烷基，其中所述(C1-C3)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自O(shè)H和鹵素， 雜環(huán)基2，和 -C(CH3) = NO(C1-C3)烷基，其中所述 C(CH3) = NO(C1-C3)烷基的(C1-C3)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自O(shè)H和鹵素。
4.如權(quán)利要求3所要求保護(hù)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5是吲唑基或喹啉基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自商素、(C1-C3)烷基、4-甲基哌嗪-1-基和乙酮0-(2-羥基乙基)肟。
5.如權(quán)利要求4所要求保護(hù)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5是任選被1、2或 3個(gè)取代基取代的吲唑基，所述取代基獨(dú)立地選自甲基和氟，或R5是任選被一個(gè)或兩個(gè)氟取代基取代的喹啉基。
6.如權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6是氫。
7.如權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7 是氫或甲基。
8.如權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是甲基。
9.如權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3 選自 (C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基和甲氧基， 任選被CONH2取代的吡咯烷基， 哌啶基， 苯基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自商素、羥基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，其中所述(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基各自任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代， -CH2-吡咯烷基，其中所述吡咯烷基任選被CONH2取代， -CH2-哌啶基， -CH2-苯基，其中所述-CH2-苯基的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、甲基和甲氧基，其中所述甲基任選被1、2或3個(gè)鹵素取代基取代， (C1-C2)烷基 CO2 (C1-C2)烷基， (C0-C2)烷基 CONH2, (C2-C4)烷基 NH2, (C「C2)烷基 NHCONH2, (C1-C2)烷基 CO2H, 眷氧雜環(huán)丁基 (C「C2)烷基 NHCO2CH3, -CH2-(C3-C6)環(huán)烷基，和 氫。
10.如權(quán)利要求9所要求保護(hù)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3是乙基、甲基、 2-羥基乙基、1，3- 二羥基丙-2-基_、2，3- 二羥基丙基-、2-羥基-1，1- 二甲基-乙基-、 2-羥基-2-甲基-丙基-、吡咯烷-3-基-、-3-吡咯烷-1-甲酰胺、氫、芐基、4-甲氧基芐基_、哌啶-4-基-、哌啶-4-基甲基_、-CH2CO2CH3^ -CH2CONH2、2-氨基乙基_、1_羥基丙-2-基-、-CH2CH2NH(X)2CH3、-CH2CH2NHC0NH2 ；3-三氟甲基苯基-、苯基、2-氟乙基 _、3_ 羥基丙基、2-甲氧基乙基、4-羥基丁基、4-氟丁基、CONH2U-羥基-2-甲基丙_2_基、氧雜環(huán)丁 -3-基、-Ol2CO2H、環(huán)丙基甲基或氫。
11.如權(quán)利要求10所要求保護(hù)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3是羥基乙基或氫。
12.如權(quán)利要求1至11中任意一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中當(dāng)R1是i且R6和R7不都是氫時(shí)，式(I)化合物是( 對(duì)映異構(gòu)體。
13.如權(quán)利要求1至12中任意一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于藥物中。
14.如權(quán)利要求1至12中任意一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療一種或多種c-Met酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病。
15.如權(quán)利要求14所要求保護(hù)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療增殖性疾病或炎性疾病。
16.如權(quán)利要求1至12中任意一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療一種或多種c-Met酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
17.治療c-Met相關(guān)病癥或疾患的方法，其包括向有需要的受試者施用有效量的式(I) 化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至12中任意一項(xiàng)所要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和至少一種藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑，和任選的一種或多種其它治療劑。
19.與一種或多種其它治療活性劑組合的如權(quán)利要求1至12中任意一項(xiàng)所要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物和其鹽，其中取代基如說(shuō)明書中所定義；用于治療人或動(dòng)物體特別是它們的c-Met酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病或疾患的式(I)化合物；式(I)化合物在制備治療此類疾病的藥物中的用途；包含式(I)化合物并任選存在組合搭檔的藥物組合物；和制備式(I)化合物的方法。
文檔編號(hào)C07D471/04GK102574853SQ201080047132
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2010年8月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月20日
發(fā)明者J·Y·張, L·江, Z·于, 嚴(yán)小霞, 劉磊, 富興年, 尋國(guó)良, 徐耀昌, 戴淼, 李悅, 梁芳, 米沅, 賀峰 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司