專利名稱：自動化放射合成的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及體內顯像，特別是中樞神經系統(tǒng)(CNS) Y-氨基丁酸(GABA)受體的體內顯像。本發(fā)明提供適合用于自動化合成放射氟化GABA受體拮抗劑化合物的方法。相關領域描述γ -氨基丁酸(GABA)是人腦最重要的抑制性神經遞質。GABA受體是跨膜受體，分為兩種主要類型，GABAa受體和GABAb受體。迄今為止GABAa受體是藥物研發(fā)的主要焦點。 已發(fā)現許多GABAa受體亞型，已研發(fā)對這些亞型為選擇性的新化學結構。GABAa受體的正?；罨瘜е侣然镫x子選擇性通過其孔傳導。這種氯化物通道門控一般通過將膜電位穩(wěn)定化接近靜息水平而抑制神經元。缺陷性GABAa受體神經傳遞可由GABAa受體減少引起，或者由源自例如GABAa受體基因的遺傳突變、外傷性腦損傷或藥理學損害的GABAa受體功能缺陷引起，牽涉多種神經學和精神病學疾病，包括癲癇、焦慮癥、帕金森病和慢性疼痛。因此關于活的人患者，特別是患與缺陷性GABAa受體神經傳遞相關疾病的患者的腦顯像研究，有研發(fā)對GABAa受體有選擇性的放射性配體的價值。氟馬西尼(也稱為氟馬澤尼(flumaz印il)，代號Ro 15-1788，商品名Anexate， Lanexat, Mazicon, Romazicon)是咪唑并[l，5_a] [1,4]苯二氮革，是 CNS 中 GABAa 受體的中和性變構調節(jié)劑(Johnston 1996 Pharmacol Ther ；69 (3) :173-198)。迄今為止氟馬西尼最常見的用途是作為苯二氮草過量的解藥，因為它通過在GABAa受體的苯二氮草結合位點的競爭性抑制逆轉苯二氮草的效應。此外，因為氟馬西尼具有很小或無激動劑活性，所以已研發(fā)其放射性標記形式作為正電子發(fā)射斷層攝影(PET)放射示蹤劑。[18F]FMZ具有與氟馬西尼相同的化學式，但其中18F通過硝基前體的直接放射氟化摻入
權利要求
1.一種獲得式I化合物的方法
2.權利要求1限定的方法，其中R1是18F。
3.權利要求2限定的方法，其中R11是三甲基銨。
4.權利要求2限定的方法，其中R11是-I+-Ar。
5.權利要求1限定的方法，其中R2是18F。
6.權利要求5限定的方法，其中R12是三甲基銨。
7.權利要求5限定的方法，其中R12是-I+-Ar。
8.權利要求5限定的方法，其中R12是硝基。
9.權利要求1-8中任一項限定的方法，其中R3和R13獨立地是C(= 0)-0-R4，其中R4 是直鏈或支鏈Cy烷基。
10.權利要求9限定的方法，其中R4是乙基、異丙基或叔丁基。
11.權利要求1-10中任一項限定的方法，其中所述合適[18F]氟化物源選自[18F]氟化鉀和[18F]氟化銫。
12.權利要求11限定的方法，其中所述合適[18F]氟化物源是[18F]氟化鉀并使用 Kryptofix 激活氟化物離子。
13.權利要求1-12中任一項限定的方法，其進一步包含(iii)除去過量[18F]氟化物；和/或(iv)除去任何保護基團；和/或 (ν)除去有機溶劑；和/或(vi)將所得化合物與生物相容性載體一起配制，以獲得適合哺乳動物給藥的放射性藥用組合物。
14.權利要求1-13中任一項限定的方法，其中所述方法是自動化的。
15.用于實施權利要求14限定的方法的盒，其中所述盒包含(i)裝有前體化合物的容器，其中所述前體化合物如權利要求1、3、4或6-10中任一項的方法限定；和( )用合適[18F]氟化物源洗脫容器的工具，其中所述合適[18F]氟化物源如權利要求 1、11或12中任一項限定。
16.權利要求15限定的盒，其另外包含用于除去過量[18F]氟化物的離子交換柱體。
17.權利要求1的方法限定的式I化合物，其中R1是氫，R2是18F,R4是乙基、異丙基或叔丁基。
18.權利要求1的方法限定的式Ia前體化合物，其中R11和R12其中一個是三甲基銨或-Γ-Ar，另一個是氫。
19.權利要求18限定的前體化合物，其中R11和R12其中一個是三甲基銨且另一個是氫。
20.權利要求1的方法限定的式Ia前體化合物，其中R12是硝基、三甲基銨或ΙΓ-Ar。
21.權利要求20限定的前體化合物，其中R12是硝基。
22.權利要求18-21中任一項限定的前體化合物，其中R13是C(= 0)-0-R4，其中R4是乙基、異丙基或叔丁基。
全文摘要
本發(fā)明提供獲得可用于GABAA受體體內顯像的放射氟化化合物的方法。本發(fā)明方法高收率，可方便地在自動合成儀比如FastlabTM上實施。本發(fā)明又一方面是適合實施本發(fā)明自動化合成方法的盒。還提供可用于本發(fā)明方法的新前體化合物，同樣提供通過本發(fā)明方法獲得的多種新化合物。
文檔編號C07D487/04GK102548996SQ201080045665
公開日2012年7月4日 申請日期2010年10月8日 優(yōu)先權日2009年10月8日
發(fā)明者A·杰克遜, A·蓋塔, C·瓊斯, J·伍德克拉夫特, P·瓊斯, S·普蘭特, W·特里格 申請人:通用電氣健康護理有限公司