專利名稱：抗病毒化合物和其用途的制作方法
抗病毒化合物和其用途相關(guān)專利申請(qǐng)的交叉引用
本專利申請(qǐng)要求美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/163，155(2009年3月25日申請(qǐng))的優(yōu)先權(quán)。 將該申請(qǐng)的全文結(jié)合到本專利申請(qǐng)中作為參考。本發(fā)明的領(lǐng)域
本發(fā)明涉及(a)尤其用作丙型肝炎病毒(HCV)抑制劑的化合物和其鹽；(b)可用于制備這種化合物和鹽的中間體；(c)包含這種化合物和鹽的組合物；(d)制備這種中間體、 化合物、鹽和組合物的方法；(e)使用這種化合物、鹽和組合物的方法；和(f)包含這種化合物、鹽和組合物的試劑盒。本發(fā)明的背景
丙型肝炎是血液攜帶的感染性的病毒性疾病，其由稱為HCV的親肝病毒所引起。迄今為止，已經(jīng)知道至少六個(gè)不同的HCV基因型(每個(gè)基因型中具有幾個(gè)亞型)。在北美洲， HCV基因型Ia占優(yōu)勢(shì)，接著是HCV基因型lb、2a、2b和3a。在美國(guó)，HCV基因型1、2和3是最常見(jiàn)的，大約80%的丙型肝炎患者具有HCV基因型1。在歐洲，HCV基因型Ib占優(yōu)勢(shì)，接著是HCV基因型h、2b、2c和3a。幾乎僅僅在非洲發(fā)現(xiàn)了 HCV基因型4和5。 正如下面所討論的那樣，在確定患者對(duì)治療的潛在響應(yīng)和所要求的這種治療的持續(xù)時(shí)間方面，患者的HCV基因型在臨床上是重要的。HCV感染可以引起肝臟炎癥(肝炎)，其常常是無(wú)癥狀的，但緊接著發(fā)生的慢性肝炎可以導(dǎo)致肝硬化(肝的纖維化疤痕)、肝癌和/或肝功能衰竭。世界衛(wèi)生組織估計(jì)，在世界范圍內(nèi)，大約一億七千萬(wàn)人長(zhǎng)期感染HCV，并且世界上每年新感染大約三至大約四百萬(wàn)人。按照疾病控制和預(yù)防中心的數(shù)據(jù)，在美國(guó)，大約四百萬(wàn)人感染HCV。協(xié)同感染艾滋病毒(HIV)是常見(jiàn)的，并且在HIV陽(yáng)性人群中，HCV感染的比例更高。自發(fā)地清除該病毒的機(jī)會(huì)很小，但大部分患有慢性丙型肝炎的患者在沒(méi)有治療的情況下不會(huì)清除它。治療的象征典型地包括證明HCV感染和持久性的肝功能異常試驗(yàn)。 有兩個(gè)治療方案主要用于治療丙型肝炎單療法(使用干擾素藥劑-“常規(guī)”或長(zhǎng)效PEG 化的干擾素)和組合治療(使用干擾素藥劑和利巴韋林)。干擾素(注射到血液中)通過(guò)支持對(duì)HCV的免疫應(yīng)答而起作用；認(rèn)為口服的利巴韋林通過(guò)防止HCV復(fù)制來(lái)起作用。單獨(dú)服用的利巴韋林不會(huì)有效地抑制HCV水平，但干擾素/利巴韋林組合比單獨(dú)的干擾素更有效。典型地，根據(jù)HCV基因型，用PEG化的干擾素α和利巴韋林的組合治療丙型肝炎M 或48周的時(shí)間。治療的目標(biāo)是持久的病毒響應(yīng)一是指在完成治療之后，在血液中不會(huì)測(cè)到HCV。 用PEG化的干擾素α和利巴韋林的組合治療之后，在帶有HCV基因型2和3的人中，治療 M周，持久治愈率(持續(xù)病毒響應(yīng))為大約75%或更高，在帶有HCV基因型1的人中，治療 48周，治愈率大約為50%，在帶有HCV基因型4的人中，治療48周，治愈率為大約65%。治療可能是身體需求，尤其是對(duì)于先前具有藥物或醇濫用歷史的那些人，因?yàn)楦蓴_素和利巴韋林具有許多副作用。常見(jiàn)的干擾素相關(guān)的副作用包括流感樣癥狀，極端疲勞，惡心，食欲不振，甲狀腺問(wèn)題，高血糖，脫發(fā)和注射部位處的皮膚反應(yīng)?？赡艿膰?yán)重的干擾素相關(guān)的副作用包括精神異常(例如，自殺行為)，心臟問(wèn)題(例如，心臟病發(fā)作，低血壓癥)，其它內(nèi)臟器官損傷，血液?jiǎn)栴}(例如，血球計(jì)數(shù)危險(xiǎn)地下降)和新的或惡化的自身免疫性疾病(例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)。利巴韋林相關(guān)的副作用包括貧血，疲勞，煩躁，皮疹，鼻不通氣，竇炎和咳嗽。利巴韋林還可以引起先天缺陷，因此，女性患者和男性患者的女性伙伴在治療期間和治療以后六個(gè)月必須避免妊娠。由于上述討論到的嚴(yán)重的副作用，一些患者不能完成治療；其它患者(非應(yīng)答者) 雖然經(jīng)過(guò)治療，但繼續(xù)具有可測(cè)量的HCV水平；并且還有一些其它患者(復(fù)發(fā)者)在治療期間“清除”病毒，但在完成治療方案之后的某一時(shí)間，病毒還會(huì)重新出現(xiàn)。由此，繼續(xù)需要替代性化合物、組合物和治療方法(與干擾素藥劑和/或利巴韋林組合使用，或代替它們)， 以便減輕丙型肝炎的癥狀，由此使丙型肝炎部分或完全去除。本發(fā)明提供了通常針對(duì)這種需要的化合物(包括其鹽)、組合物和治療方法。本發(fā)明概述
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)與式(I) 一致的化合物
在式(I)中 R1選自
權(quán)利要求
1.化合物或其鹽，其中 該化合物的結(jié)構(gòu)與式(I) 一致
2.權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中該化合物的結(jié)構(gòu)與式(I-I) 一致
3.權(quán)利要求1和2的任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中R5選自氫和甲基。
4.權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中R6選自氫和甲基。
5.權(quán)利要求1-4的任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中R7是氫。
6.權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中R1是-$N(H)C(0)N(HXCH2)raR16。
7.權(quán)利要求1和6的任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中m是0。
8.權(quán)利要求1和6的任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中m是1。
9.權(quán)利要求1和6的任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中m是2。
10.權(quán)利要求1和6的任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中m是3。
11.權(quán)利要求1和6-10的任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中R16是氫。
12.權(quán)利要求1和6-10的任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中R16是苯基。
13.權(quán)利要求1和6-10的任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中R16是C1-C3-烷基。
14.權(quán)利要求1和6-10的任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中R16是C1-C3-烷氧基-羰基。
15.權(quán)利要求1-14的任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中R2選自C1-C4-燒基，C3-C6-碳環(huán)基和 5-6-員雜環(huán)基，其中(a)C「C4-烷基任選被至多三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代^f代基，氧代，羥基，烷氧基和三甲基甲硅烷基，和(b)C3-C6-碳環(huán)基和5-6-員雜環(huán)基任選被一或兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代烷基，鹵代基和烷基磺酰氨基。
16.權(quán)利要求1-14的任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中R2選自鹵代基，烷基和烷氧基。
17.權(quán)利要求1-14的任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中R2選自叔丁基，全氟乙基，三氟甲基和任選被甲基取代的5-6-員雜環(huán)基。
18.權(quán)利要求1-14的任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中R2選自呋喃基，吡唑基和噻吩基，其中每個(gè)這種取代基任選被甲基取代。
19.權(quán)利要求1-18的任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中R3選自氫，羥基，C1-C3-烯基，C1-C3-烷基，烷氧基，氨基和鹵代基。
20.權(quán)利要求1-18的任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中R3選自氫，羥基和甲氧基。
21.權(quán)利要求1-20的任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中L是鍵。
22.權(quán)利要求1-20的任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中L是鍵；和R4選自稠合的2-環(huán)雜環(huán)基和稠合的2-環(huán)碳環(huán)基，其中每個(gè)這種取代基被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代Re、Rf和妒。
23.權(quán)利要求1-20的任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中L是鍵；R4是稠合的2-環(huán)碳環(huán)基，其選自萘基，二氫萘基，四氫萘基，六氫萘基，八氫萘基，十氫萘基，茚基，二氫茚基，六氫茚基，八氫茚基，并環(huán)戊二烯基，八氫并環(huán)戊二烯基和六氫并環(huán)戊二烯基，其中每個(gè)這種取代基被選自Rf和妒的取代基取代；Rf是烷基磺?；被榛缓蚏j是烷基磺酰氨基。
24.權(quán)利要求1-20的任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中L是鍵；R4是稠合的2-環(huán)碳環(huán)基，其選自萘基、茚基和二氫茚基，其中每個(gè)這種取代基被選自Rf和妒的取代基取代；Rf是烷基磺?；被榛?；和 Rj是烷基磺酰氨基。
25.化合物或其鹽，其中該化合物選自實(shí)施例1至52中所示的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及∶(a)尤其抑制HCV的化合物和其鹽；(b)可用于制備這種化合物和鹽的中間體；(c)包含這種化合物和鹽的組合物；(d)制備這種中間體、化合物、鹽和組合物的方法；(e)使用這種化合物、鹽和組合物的方法；和(f)包含這種化合物、鹽和組合物的試劑盒。
文檔編號(hào)C07D207/27GK102448920SQ201080023043
公開(kāi)日2012年5月9日 申請(qǐng)日期2010年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月25日
發(fā)明者C. 克呂格爾 A., A. 弗倫特格 C., J. 馬林 C., A. 德格 D., A. 貝特本納 D., K. 哈欽森 D., K. 普拉特 J., T. 蘭多爾夫 J., L. 隆格內(nèi)克 K., D. 塔法諾 M., L. 唐納 P., 沃納 R., W. 羅克維 T., M. 凱蒂 W., 劉大春 申請(qǐng)人:雅培制藥有限公司