專利名稱：一種阿托伐他汀鈣中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種阿托伐他汀鈣中間體的制備方法，具體涉及 (4R-順)-6- [2- [2- (4-氟苯基)-5- (1-異丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-IH-吡 咯-1-基]乙基]_2，2- 二甲基-1，3- 二氧戊環(huán)-4-乙酸叔丁酯的制備方法。
背景技術(shù)：
阿托伐他汀鈣是全合成、高選擇性的抑制HMG-CoA還原酶的藥物。由輝瑞公司研 制而成，為第三代他汀類藥物。主要用于治療高膽固醇血癥、高血脂以及冠心病和腦中風(fēng)的 防治。阿托伐他汀鈣的中間體式(I)化合物的結(jié)構(gòu)如下所示，
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權(quán)利要求
1. 一種制備阿托伐他汀鈣中間體式I化合物的方法，包括下述步驟將反應(yīng)物式II化 合物和式III化合物在由甲苯和正庚烷組成的溶劑中反應(yīng)，以新戊酸為催化劑，恒溫回流 分水，反應(yīng)12-14小時(shí)，反應(yīng)液經(jīng)處理后進(jìn)行重結(jié)晶，得到式I化合物；該反應(yīng)方程式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶劑中甲苯與正庚烷的體積比為 1 3-5。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述溶劑中甲苯與正庚烷的體積比為 1 4。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)物中式II化合物與式III 化合物的摩爾比為1 1. 3-1. 7，優(yōu)選1 1.5。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)物式II化合物和式III化合 物、所述溶劑甲苯和正庚烷、以及所述催化劑新戊酸的質(zhì)量比為1 7.0-7.5 0.12-0.14， 優(yōu)選 1 7. 3 0. 13。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)的溫度為110-120°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，反應(yīng)開始時(shí)加入45-55%重量百分比 的新戊酸，反應(yīng)6-7小時(shí)加入余下的新戊酸；反應(yīng)9. 5-11. 5小時(shí)，蒸去38-42%體積百分比 的溶劑，然后重新補(bǔ)加38-42%體積百分比的新混合溶劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)液經(jīng)處理后進(jìn)行重結(jié)晶的操 作步驟如下將反應(yīng)液蒸干，加入乙酸乙酯溶解剩余物，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌至水相 呈堿性，分層，用飽和的氯化鈉洗滌有機(jī)層，分層，有機(jī)層加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液 用活性炭脫色，將脫色后的濾液蒸干，剩余物加入異丙醇溶解后降溫結(jié)晶。
9.一種用于制備阿托伐他汀鈣中間體式I化合物的恒溫回流分水裝置，所述裝置包括 反應(yīng)瓶、分水器，其特征在于，所述裝置還包括玻璃精餾管，所述玻璃精餾管的構(gòu)造為在直 型冷凝管中加入玻璃耳環(huán)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的裝置，其特征在于，所述裝置的安裝順序從下至上依次為 反應(yīng)瓶、玻璃精餾管、分水器、冷凝管。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種阿托伐他汀鈣中間體式(I)化合物的制備方法，其結(jié)構(gòu)式如下所示，本發(fā)明式(I)化合物的制備方法采用與水不互溶的適宜沸點(diǎn)的混合溶劑和恒溫回流分水的方式，使反應(yīng)時(shí)間大為縮短，收率較高。
文檔編號(hào)C07D405/06GK102127060SQ20101061007
公開日2011年7月20日 申請(qǐng)日期2010年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月17日
發(fā)明者張亞, 戴榮歡, 李立標(biāo), 趙輝, 陳文婕, 韋亞鋒 申請(qǐng)人:蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司