專利名稱：鹽酸吉西他濱中間體合成工藝優(yōu)化的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了鋅粉活化方法，并選用復(fù)合溶媒作為溶劑，讓水解產(chǎn)物及時轉(zhuǎn)移至疏水性溶媒中，避免產(chǎn)物長時間處于酸性環(huán)境中。最終該步產(chǎn)品含量、收率得到明顯提高。
背景技術(shù)：
鹽酸吉西他濱是美國禮來公司研究的嘧啶核苷類類似物，屬于核苷類抗代謝抗腫瘤藥物，適用于非小細(xì)胞癌、胰癌、膀胱癌及其他實體瘤。其中間體(3R，S)-2，2-二氟-3-羥基-(2，2- 二甲基-1，3- 二氧戊環(huán)-4-基)丙酸乙酯合成反應(yīng)屬于Reformatsky反應(yīng)，即在鋅粉存在下，α -鹵代酸酯與醛、酮在四氫呋喃或甲基叔丁醚等溶劑中進(jìn)行縮合，然后在酸性條件下水解生成β-羥基酸酯或α、β-不飽和酸酯。

發(fā)明內(nèi)容
(3R，S)-2，2-二氟-3-羥基-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)丙酸乙酯合成反應(yīng)中，鋅粉經(jīng)過處理后，活性增強(qiáng)，α -鹵代酸酯與醛、酮縮合反應(yīng)較為順利，反應(yīng)結(jié)束后， 降溫，加入適量硅藻土助濾，除去鋅粉，有效控制了酸量，用混合溶媒替代單一溶媒，使酸性條件下水解生成的β-羥基酸酯或α、β-不飽和酸酯，及時轉(zhuǎn)移至疏水性溶媒中，避免了產(chǎn)物與酸水長時間接觸。最終該步產(chǎn)品含量、收率較先前分別提高了 4%、5%。
具體實施例方式20kg鋅粉用lmol/L鹽酸溶液180L攪洗15分鐘后，立即抽濾，然后用400L去離子水淋洗，抽干，再用無水乙醇40L淋洗，抽干，60°C真空干燥至恒壓后用五氧化二磷繼續(xù)干燥至無水分，備用。鋅粉處理后，加入四氫呋喃及二氯甲烷混合溶媒，加熱至回流后，滴加二溴氟乙酸乙酯易與R-甘油醛縮丙酮的四氫呋喃及二氯甲烷混合溶液，維持回流狀態(tài)，滴加完畢后， 繼續(xù)反應(yīng)一段時間，冷卻，加入適量硅藻土助濾，除去多余鋅粉。濾液加入冷凍酸溶液中，攪拌，萃取，分取有機(jī)層，減壓蒸干溶劑，即得(3R，S)-2，2-二氟-3-羥基_(2，2_ 二甲基-1， 3-二氧戊環(huán)-4-基)丙酸乙酯。
權(quán)利要求
1.鹽酸吉西他濱中間體合成工藝優(yōu)化其特征在于鋅粉經(jīng)過處理后，活性增強(qiáng)，α-鹵代酸酯與醛、酮縮合反應(yīng)較為順利，反應(yīng)結(jié)束后，降溫，加入適量硅藻土助濾，除去鋅粉，有效控制了酸量，用混合溶媒替代單一溶媒，使酸性條件下水解生成的羥基酸酯或α、 β -不飽和酸酯，及時轉(zhuǎn)移至疏水性溶媒中，避免了產(chǎn)物與酸水長時間接觸。最終該步產(chǎn)品含量、收率較先前分別提高了 4%、5%。
全文摘要
鹽酸吉西他濱中間體合成工藝優(yōu)化采用了鋅粉活化方法，并選用復(fù)合溶媒作為溶劑，讓水解產(chǎn)物及時轉(zhuǎn)移至疏水性溶媒中，避免產(chǎn)物長時間處于酸性環(huán)境中。最終該步產(chǎn)品含量、收率較先前分別提高了4％、5％。
文檔編號C07D317/30GK102453019SQ20101051695
公開日2012年5月16日 申請日期2010年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月21日
發(fā)明者蔡紫陽, 陳天生 申請人:大豐市天生藥業(yè)有限公司