專利名稱：：鹽酸氟哌酸的合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及喹諾酮類藥物中的氟哌酸的合成工藝。六十年代以來，喹諾酮類抗菌藥物因具有新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)、獨(dú)特的作用機(jī)制和抗菌譜及與其它抗生素之間無交叉耐藥性等特點(diǎn)而發(fā)展迅速。近十年來涌現(xiàn)的氟取代喹諾酮酸，抗菌譜廣，活性不僅遠(yuǎn)勝于已有同類品種，而且優(yōu)于目前應(yīng)用的其它類型的抗感染藥物。第三代喹諾酮類中的氟哌酸(諾氟沙星)，在人醫(yī)廣泛使用的同時(shí)，近幾年也移植獸醫(yī)界，用于畜禽疾病的防治，但由于氟哌酸本身不溶解于水，在獸醫(yī)投藥途徑上受到了一定的限制，給臨床應(yīng)用帶來了不便。目前，國內(nèi)煙酸氟哌酸、乳酸氟哌酸已經(jīng)上市，但由于其分子量大，含氟哌酸就比較低，成本也偏高。國外數(shù)十年來在氟哌酸的合成工藝方面作了大量改進(jìn)，并合成了一些較理想的氟哌酸水溶性衍生物，如菸酸諾氟沙星等，但未見有工業(yè)化合成鹽酸氟哌酸的報(bào)道。本發(fā)明的目的是提供一種水溶性好、能保持氟哌酸的原藥理活性、成鹽后氟哌酸含量高的鹽酸氟哌酸的工業(yè)化合成工藝。鹽酸氟哌酸的結(jié)構(gòu)式如(I)，化學(xué)名為1-乙基-6-氟-4氧代-1，4-二氫-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羥酸的鹽酸鹽。分子式C16H18FN3O3·HCl，分子量M＝355.80。式(II)是本發(fā)明的合成工藝路線，本發(fā)明采用氟氯苯胺為原料，經(jīng)縮合、環(huán)合、乙基化、水解反應(yīng)及哌嗪化；然后把哌嗪化的粗品、異戊醇、催化劑和水按一定比例投入反應(yīng)鍋內(nèi)，加熱，攪拌；加入精鹽酸，控制PH＝1；從反應(yīng)物中收集生成物。投入反應(yīng)鍋內(nèi)的哌嗪化的粗品、異戊醇、催化劑和水的重量比為1.6∶2.5∶0.001∶10，所述混合物在反應(yīng)鍋內(nèi)反應(yīng)時(shí)的溫度為130℃～135℃，從反應(yīng)物中收集生成物時(shí)，可投入適量的活性炭脫色，脫色后的生成物經(jīng)過濾、結(jié)晶后，用乙醇洗滌2～3次，干燥后即得精品。本發(fā)明提供的工業(yè)化合成鹽酸氟哌酸的工藝，方法簡單，成鹽精制的收率高，產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定，純度好。下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述。本發(fā)明采用氟氯苯胺為原料，經(jīng)縮合、環(huán)合、乙基化、水解反應(yīng)及哌嗪化后得到哌嗪化粗品，該工藝現(xiàn)有技術(shù)已非常成熟，不再贅述。在搪玻璃反應(yīng)鍋中，把哌嗪化的粗品、異戊醇、催化劑(Cata)和水按1.6∶2.5∶0.001∶10的重量比投入，逐漸升溫至130℃～135℃，同時(shí)開啟攪拌，在此溫度下反應(yīng)3～4小時(shí)，減壓蒸去未反應(yīng)的哌嗪及異戊醇，加適量的水蒸二次；然后加入精鹽酸，使物料溶解后即測(cè)定PH值，控制PH＝1投入適量的活性炭，保溫脫色45～60分鐘；熱濾進(jìn)結(jié)晶鍋，并保持濾液PH＝1；然后以常水冷卻至30℃左右，再用冰鹽水冷卻至5℃以下，靜止24小時(shí)，脫水，濾餅用乙醇洗滌2～3次，繼續(xù)甩濾，出料，于110℃左右干燥，即得精品。對(duì)本發(fā)明提供的鹽酸氟哌酸(水溶性氟哌酸)作抗病原菌的體外活性測(cè)定見表一。從表中可以看出，四個(gè)濃度的藥液對(duì)致病性沙門氏桿菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、多殺性巴氏桿菌均有很強(qiáng)的殺菌力，證實(shí)在體外的抗菌性很強(qiáng)，殺菌力達(dá)100％。為驗(yàn)證該藥的安全性，對(duì)雛雞作觀察試驗(yàn)，結(jié)果如下鹽酸氟哌酸表一水溶性氟哌酸抗致病菌的體外活性測(cè)定結(jié)果表</tables>以0.005～0.015Mg/M1作飲水，連續(xù)服20天，經(jīng)對(duì)23日齡的雛雞觀察，未發(fā)現(xiàn)有任何異常反應(yīng)，健康狀況良好，生長發(fā)育與空白對(duì)照組雛雞一致，說明該藥安全可靠，無毒性作用。本發(fā)明提供的鹽酸氟哌酸與煙酸、乳酸氟哌酸相比，含量高、價(jià)格低。具體比較結(jié)果見表二。表二水溶性諾氯沙星與煙酸、乳酸氟哌酸的比較注含量——指含氟哌酸鹽類的量。權(quán)利要求1.鹽酸氟哌酸的合成工藝，采用氟氯苯胺為原料，經(jīng)縮合、環(huán)合、乙基化、水解反應(yīng)及哌嗪化，其特征在于把哌嗪化的粗品、異戊醇、催化劑和水按一定比例投入反應(yīng)鍋內(nèi)，加熱，攪拌；加入精鹽酸，控制PH＝1；從反應(yīng)物中收集生成物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于投入反應(yīng)鍋內(nèi)的哌嗪化的粗品、異戊醇、催化劑和水的重量比為1.6∶2.5∶0.001∶10。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成工藝，其特征在于所述混合物在反應(yīng)鍋內(nèi)反應(yīng)時(shí)的溫度為130℃～135℃。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成工藝，其特征在于從反應(yīng)物中收集生成物時(shí)，投入適量的活性炭脫色，經(jīng)過濾、結(jié)晶后，用乙醇洗滌2～3次，干燥后即得精品。全文摘要本發(fā)明涉及喹諾酮類藥物中的氟哌酸的合成工藝。是采用氟氯苯胺為原料，經(jīng)縮合、環(huán)合、乙基化、水解反應(yīng)及哌嗪化；然后把哌嗪化的粗品、異戊醇、催化劑和水按一定比例投入反應(yīng)鍋內(nèi)，加熱、攪拌；加入精鹽酸，控制pH＝1；從反應(yīng)物中收集生成物。本發(fā)明提供的工業(yè)化合成鹽酸氟哌酸的工藝，方法簡單，成鹽精制的收率高。用本發(fā)明生產(chǎn)的產(chǎn)品性能穩(wěn)定，吸收良好，對(duì)豬、禽、蠶細(xì)菌性疾病的防治有良好的效果。文檔編號(hào)C07D215/00GK1158846SQ95103389公開日1997年9月10日申請(qǐng)日期1995年5月9日優(yōu)先權(quán)日1995年5月9日發(fā)明者馬鴻祺,趙陽,王海道申請(qǐng)人:昆山市康壯達(dá)獸藥廠