專(zhuān)利名稱(chēng)：2位取代的(4s,5r)-4-氟甲基-5-(4-甲砜基苯基)-4,5-二氫噁唑啉的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及2位取代的(4S； 57 ) -4-氟甲 基-5- (4-甲砜基苯基)-4，5- 二氫噁唑啉的合成方法。
背景技術(shù)：
2位取代的(4S； 57 )-4-氟甲基_5_ (4-甲砜基苯基)_4，5_ 二氫噁唑啉是合成抗 菌素氟甲砜霉素(Florfenicol)的重要中間體。其結(jié)構(gòu)式為
式中R為脂肪烷基或芳香烷基，所述脂肪烷基選自二氯甲基、C1I6烷基，所述芳香烷基 選自苯基、Crc3烷基取代苯基、Crc3烷氧基取代苯基、鹵代苯基；
歐洲專(zhuān)利14437報(bào)道了從甲砜霉素中間體通過(guò)水解、氨基保護(hù)后，用二乙氨基三氟硫 對(duì)3位羥基進(jìn)行氟化反應(yīng)，繼而通過(guò)二氯乙酰化反應(yīng)制得氟甲砜霉素。但此法氟化反應(yīng)收 率較低，且存在三種氟化副產(chǎn)物，還存在氟代試劑二乙氨基三氟硫危害性大，價(jià)格昂貴等問(wèn) 題。美國(guó)專(zhuān)利4311857也描述了從氯霉素中間體經(jīng)過(guò)氨基保護(hù)后，用二乙氨基三氟硫進(jìn)行 氟化反應(yīng)，繼而通過(guò)一系列反應(yīng)制得氟甲砜霉素。此法同樣存在著二乙氨基三氟硫危害性 大，價(jià)格昂貴的問(wèn)題。Jommi 等(fe^. Chim. Ital. , 1985，115, 653)敘述了從甲砜霉素中間體經(jīng)保 護(hù)后，3位羥基先甲磺化，再在相轉(zhuǎn)移催化下用氟離子取代。但此法步驟長(zhǎng)，氟化收率低。美國(guó)專(zhuān)利4876352報(bào)道了由氯三氟乙烯與二乙胺制得的#-(2-氯-1，1，2_三氟乙 基)二乙胺對(duì)2位取代的(4/ζ 57 )-5- (4-甲砜基苯基)-4，5- 二氫噁唑-4-甲醇(II)進(jìn)行 氟化反應(yīng)，高收率的制得(I )。但此法產(chǎn)生少量氯代的副產(chǎn)物，必須通過(guò)分離才能得到純的 (I )，限制了在工業(yè)化生產(chǎn)中的應(yīng)用。Schumacher 等 O； Org. Chem. , 1990, 55, 5291)描述了由六氟丙烯與二乙 胺制得的#-(1，1，2，3，3，3-六氟丙基)二乙胺對(duì)2位取代的(4/ζ57 )-5- (4-甲砜基苯 基)_4，5-二氫噁唑-4-甲醇(II)在密閉體系中加熱至100°C進(jìn)行氟化反應(yīng)，高收率的制得 (I)。Wu等O； Org. Chem. , 1997，62’ 2996)也報(bào)道了同樣的方法。但此法需在密閉體 系中高溫反應(yīng)，對(duì)反應(yīng)容器要求較高，且氟代試劑反應(yīng)完后不能回收利用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種便于工業(yè)化生產(chǎn)的制備2位取代的(45； 57 )-4-氟甲基-5- (4-甲砜基苯基)-4，5- 二氫噁唑啉的新方法。
本發(fā)明的合成路線(xiàn)如下
本發(fā)明是在1-氟代烯胺(III)為氟代試劑的作用下，2位取代的(4/ζ 57 )-5- (4-甲 砜基苯基)-4，5-二氫噁唑-4-甲醇(II)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行氟代反應(yīng)制得2位取代的 (45； 57 )-4-氟甲基-5- (4-甲砜基苯基)-4，5- 二氫噁唑啉(I )。 2位取代的(4/ζ 57 ) -5- (4_甲砜基苯基)-4，5_ 二氫噁唑_4_甲醇(II )的結(jié)構(gòu)式 為
式中R為脂肪烷基或芳香烷基，脂肪烷基如二氯甲基、crc6烷基，芳香烷基如苯基、 crc3烷基取代苯基、crc3烷氧基取代苯基、鹵代苯基。 本發(fā)明由2位取代的(4/ζ 57 ) -5- (4-甲砜基苯基)_4，5_ 二氫噁唑_4_甲醇(II) 制備2位取代的(4S； 57 )-4-氟甲基-5- (4-甲砜基苯基)-4，5- 二氫噁唑啉(I )，反應(yīng)所 用的氟代試劑1-氟代烯胺(III)具有如下結(jié)構(gòu)式
式中R’為(^(；烷基.2位取代的(4/ζ 57 ) -5- (4_甲砜基苯基)-4，5_ 二氫噁唑_4_甲醇(II )與氟代試 劑1-氟代烯胺(III)的摩爾比為1 廣6。進(jìn)一步，本發(fā)明所用的氟代試劑1-氟代烯胺(III)具有如下結(jié)構(gòu)式式中R’為甲基和異丙基。2位取代的(4/ζ 57 ) -5- (4_甲砜基苯基)-4，5_ 二氫噁唑_4_甲醇(II )與氟代試 劑1-氟代烯胺III的摩爾比為1:1. 05 3。本發(fā)明由2位取代的(4/ζ 57 )-5- (4_甲砜基苯基)_4，5_ 二氫噁唑_4_甲醇(II) 制備2位取代的(4S； 57 )-4-氟甲基-5- (4-甲砜基苯基)-4，5- 二氫噁唑啉(I )，反應(yīng)所 用的有機(jī)溶劑為鹵代烴如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷。優(yōu)選為二氯甲烷。本發(fā)明由2位取代的(4/ζ 57 )-5- (4_甲砜基苯基)_4，5_ 二氫噁唑_4_甲醇(II) 制備2位取代的(4S； 57 )-4-氟甲基-5- (4-甲砜基苯基)-4，5- 二氫噁唑啉(I )，反應(yīng)的 溫度為_(kāi)5°C 50°C。優(yōu)選反應(yīng)溫度為0°C 30°C。本發(fā)明由2位取代的(4/ζ 57 )-5- (4_甲砜基苯基)_4，5_ 二氫噁唑_4_甲醇(II) 制備2位取代的(4S； 57 )-4-氟甲基-5- (4-甲砜基苯基)-4，5- 二氫噁唑啉(I )，反應(yīng)的 時(shí)間為0. 5^10小時(shí)。優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為1 5小時(shí)。本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)的諸多不足，反應(yīng)條件溫和，收率高，成本低，具有良好的 工業(yè)化前景。
具體實(shí)施例方式下述實(shí)施方式更好地說(shuō)明本發(fā)明內(nèi)容。但本發(fā)明不限于下述實(shí)施例。實(shí)施例1 將(4/ζ 57 ) -2-苯基_5_ (4-甲砜基苯基)-4，5_ 二氫噁唑_4_甲醇II (2.32 g, 7 mmol)、二氯甲烷(10 mL)置于干燥反應(yīng)瓶中，冷卻至0°C，慢慢滴加N，N-二異 丙基-1-氟-2-甲基-1-丙烯胺III(1.21 g，7 mmol)，滴畢，升至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3小時(shí)。反 應(yīng)畢，加入水(20 mL)，二氯甲烷萃取，水洗至中性，干燥，減壓回收溶劑，冷卻至室溫析出固 體，得白色粉末 I (2.15 g，93%)，mp 118 119°C。1H 匪R (DMSO-J6) δ = 3. 22 (s，3H，CH3),4. 30-4. 50 (m, 1H, C4-H),4. 70-4. 90 (m,2H, CH2F), 5. 80 (d，1Η，/=6· 0，C2-H), 7· 40-7. 70 (m，5Η，/=8，PhH)，8· 01 (d，4H，/=9.0， ArH) ppm.
實(shí)施例2 將(4/ζ 57 ) -2- 二氯甲基-5- (4-甲砜基苯基)-4，5- 二氫噁唑-4-甲醇II (2.34 g, 7 mmol)、二氯甲烷(10 mL)置于干燥反應(yīng)瓶中，冷卻至0°C，慢慢滴加N，N-二異 丙基-1-氟-2-甲基-1-丙烯胺III(1.21 g，7 mmol)，滴畢，升至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3小時(shí)。反 應(yīng)畢，加入水(20 mL)，二氯甲烷萃取，水洗至中性，干燥，減壓回收溶劑，冷卻至室溫析出固 體，得白色粉末I (2. 12 g，92%)。1H 匪R (DMSO-J6) δ = 3. 04 (s，3H，CH3),4. 29-4. 61 (m，2H，CH2F),4. 64-4. 69 (m, 1H, C4-H), 5. 72 (d，lH，^8. 2, C2-H), 6. 36 (s, 1H, CHCl2), 7. 54 (d,2H, /=8. 2, ArH), 7. 99 (d，2H，/=8. 2，ArH) ppm.
實(shí)施例3將(4/ζ 57 ) -2-苯基-5- (4-甲砜基苯基)-4，5- 二氫噁唑-4-甲醇II (2. 32 g, 7 mmol)、二氯甲烷(10 mL)置于干燥反應(yīng)瓶中，冷卻至0°C，慢慢滴加1_氟-N，N，2-三 甲基-1-丙烯胺III(0.82 g，7 mmol)，滴畢，升至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3小時(shí)。反應(yīng)畢，加入水(20 mL)，二氯甲烷萃取，水洗至中性，干燥，減壓回收溶劑，冷卻至室溫析出固體，得白色粉末I (1.6 g，70%)，mp 117 118°C。1H NMR 與實(shí)施例 1 一致。
權(quán)利要求
一種2位取代的(4S,5R) 4 氟甲基 5 (4 甲砜基苯基) 4,5 二氫噁唑啉的合成方法，其特征在于具體步驟為在氟代試劑1 氟代烯胺的存在下，2位取代的(4R,5R) 5 (4 甲砜基苯基) 4,5 二氫噁唑 4 甲醇在有機(jī)溶劑中進(jìn)行氟代反應(yīng)制得2位取代的(4S,5R) 4 氟甲基 5 (4 甲砜基苯基) 4,5 二氫噁唑啉；其中，2位取代的(4R,5R) 5 (4 甲砜基苯基) 4,5 二氫噁唑 4 甲醇具有如下結(jié)構(gòu)式 式中R為脂肪烷基或芳香烷基，所述脂肪烷基選自二氯甲基、C1~C6烷基，所述芳香烷基選自苯基、C1~C3烷基取代苯基、C1~C3烷氧基取代苯基、鹵代苯基；氟代試劑1 氟代烯胺具有如下結(jié)構(gòu)式 式中R’為C1~C6烷基；2位取代的(4R,5R) 5 (4 甲砜基苯基) 4,5 二氫噁唑 4 甲醇與氟代試劑1 氟代烯胺的摩爾比為1:1~6。226818dest_path_image002.jpg,81642dest_path_image004.jpg
2.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于反應(yīng)所用的氟代試劑1-氟代烯胺的結(jié)構(gòu) 式中，R’為甲基和異丙基；2位取代的(4/ζ 57 )-5- (4-甲砜基苯基)-4，5- 二氫噁唑-4-甲 醇與氟代試劑1-氟代烯胺的摩爾比為1:1. 05 3。
3.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于反應(yīng)所用有機(jī)溶劑為二氯甲烷、氯仿或 1，2~ ._ 氣乙焼。
4.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于反應(yīng)溫度為_(kāi)5°C 50°C。
5.如權(quán)利要求1或4所述的合成方法，其特征在于反應(yīng)時(shí)間為0.5^10小時(shí)。
6.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于反應(yīng)溫度為0°C 30°C。
7.如權(quán)利要求1或6所述的合成方法，其特征在于反應(yīng)時(shí)間為廣5小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種2位取代的(4S,5R)-4-氟甲基-5-(4-甲砜基苯基)-4,5-二氫噁唑啉的合成方法。該方法是用1-氟代烯胺為氟代試劑，使2位取代的(4R,5R)-5-(4-甲砜基苯基)-4,5-二氫噁唑-4-甲醇進(jìn)行氟代反應(yīng)，即得2位取代的(4S,5R)-4-氟甲基-5-(4-甲砜基苯基)-4,5-二氫噁唑啉產(chǎn)物。本發(fā)明方法反應(yīng)條件溫和，收率高，成本低，具有良好的工業(yè)應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)C07D263/12GK101921240SQ20101028206
公開(kāi)日2010年12月22日 申請(qǐng)日期2010年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月15日
發(fā)明者李峰, 陳芬兒 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)