專利名稱：在2-和3-位被取代的5,6-二芳基吡啶、其制備和其治療應(yīng)用的制作方法
其中B可以代表氮原子，A和C代表碳原子。 專利申請(qǐng)WO 2004/111034描述下式的吡嗪衍生物
其中R3和R4可以代表芳基和R2可以代表烷羰基氨基烷基。 專利申請(qǐng)W0 2002/055502描述下式化合物

在2-和3-位被取代的5，6- 二芳基吡啶、其制備和其治療
應(yīng)用

本發(fā)明涉及吡啶衍生物、它們的制備和它們的治療應(yīng)用c
國(guó)際專利申請(qǐng)W0 03/082191描述了下式的吡啶衍生物
(1)
其中取代基rfr7具有不同值。
專利US 5916905描述下式的吡啶衍生物
這些化合物被描述為CBi受體的調(diào)節(jié)劑。專利申請(qǐng)W02006/042955描述為大麻素受體的拮抗性吡啶衍生物，下式的 現(xiàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在2和3位攜帶特定取代基的新型5，6- 二芳基吡啶衍生物，其在中樞 和/或外周位置具有對(duì)大麻素受體CBi具有拮抗性質(zhì)。本發(fā)明的目的為對(duì)應(yīng)于下式的化合物 其中-Q代表氧原子、硫原子或基團(tuán)-NRp其中隊(duì)代表氫原子或沁-(；)烷基；-Z 代表基團(tuán)-N (R3) XR4、-N (R3) C00R5 或-0C0N (R3) R5 ；-X 代表基團(tuán)-CO-、-S02_、-CON (R6)-或-CSN (R6)-；-R3代表氫原子或(Q-C；)烷基；-R4 代表。(C3-C1(l)烷基，其被CF3取代或未被取代；。非芳族(C3_C12)碳環(huán)狀基團(tuán)，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取 代基取代一次或多次(&-(；)烷基、羥基、(crc4)烷氧基、(Q-Q)烷基硫代基或氰基；。飽和或不飽和的，含氧的、含硫的或含氮的3-8個(gè)原子的雜環(huán)基團(tuán)，其是未被取 代的或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的取代基取代鹵素原子、(CrC4)烷基、羥基、 三氟甲基、(CfC4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(CfC4)烷基硫代基、氰基、硝基和氧代 基；。吲哚基，其是未被取代的或被以下基團(tuán)取代鹵素原子、(CrC4)烷基、三氟甲基、 羥基、(crc4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(crc4)烷基硫代基、氰基或硝基；。四氫萘基；萘基；。苯并噻吩基或苯并呋喃基；。苯基，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次鹵
CH2)k-Q-(Alk')m-Y素原子、(CrC4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、(CrC4)烷氧基、(CrC4)烷基硫代基、三 氟甲硫基、氰基、硝基、(C「C4)烷?；⒈交?、3(0)乂讓、03(0)1^讓或殿71 8;。苯并二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxyle)；。苯氧基亞甲基或1-苯氧基亞乙基，其中所述苯基是未被取代的或被相同或不同 的選自以下的取代基取代一次或多次鹵素原子、(Q-C；)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥 基、(crc4)烷氧基、(crc4)烷基硫代基、三氟甲硫基、氰基、硝基、(crc4)烷?；?、苯基、s(o) nAlk、0S(0)nAlk或NR7R8 ；所述亞甲基或亞乙基是未被取代的或被相同或不同的選自以下的 取代基取代一次或多次(CrC4)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基；。苯基環(huán)丙基，該苯基是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一 次或多次鹵素原子、(crc4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、(crc4)烷氧基、(crc4)烷 基硫代基、三氟甲硫基、氰基、硝基、(CrC4)烷酰基、苯基、3(0)乂讓、03(0)1^讓或殿71 8 ；。和-(2)亞烷基，其被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的選自以下的取代基取代(i)C3-C12非芳族碳環(huán)狀基團(tuán)，其是未被取代的或被相同或不同的(CrQ)烷基取 代一次或多次；(ii)苯基，其是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的取代基取 代鹵素原子、(crc4)烷基、羥基、三氟甲基、(crc4)烷氧基、(Ci-C；)烷基硫代基、三氟甲氧 基、三氟甲硫基、(CrC4)烷?；?、氰基、硝基、苯基、3(0)乂讓、03(0)1^讓或殿71 8;(iii)飽和或不飽和的，含氧的、含硫的或含氮的3-8個(gè)原子的雜環(huán)基團(tuán)，其是未 被取代的或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的取代基取代鹵素原子、(CrC4)烷基、 羥基、三氟甲基、沁-(；)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、沁-(；)烷基硫代基、氰基或硝 基；。而且，當(dāng)X代表基團(tuán)-C0N(R6)-或-CSN(R6)-時(shí)，R4可以代表基團(tuán)(c「c6)烷酰 基或苯甲酰或芐基羰基，所述基團(tuán)的苯基是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自 以下的取代基取代鹵素原子、(Ci-C；)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、(Ci-C；)烷氧基、 (CrC4)烷基硫代基、三氟甲硫基、氰基、硝基、(CrC4)烷?；?、苯基、3(0)乂讓、03(0)乂讓或
nr7r8 ；_R5代表苯基，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或 多次鹵素原子或(Ci-C；)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、(crc4)烷氧基、(Ci-C；) 烷基硫代基、三氟甲硫基、s (0)nAlk、OS (0)nAlk或NR7R8基團(tuán)；-R6代表氫原子或(CfQ)烷基；-或R4和R6與跟它們連接的氮原子一起構(gòu)成3-8個(gè)原子的雜環(huán)基團(tuán)，其可能包 含第二個(gè)選自氧，硫或氮原子的雜原子，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取 代基取代一次或多次(Ci-C；)烷基、(Ci-C；)烷?；?、NR7R8或conr7R8或苯基；所述苯基是 未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次鹵素原子、(Ci-C；)烷 基、(CfC4)烷氧基或三氟甲基、(CfC4)烷基硫代基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或0S(0)nAlk、 S(0)nAlk 或 NR7R8 基團(tuán)；-R7和R8彼此獨(dú)立地各自代表氫原子、(CrC4)烷基，或R7和R8與跟它們連接的氮 原子一起構(gòu)成4-8個(gè)原子的飽和雜環(huán)基團(tuán)，其可包含其它選自氮、氧或硫原子的雜原子；-Ar:和Ar2彼此獨(dú)立地各自代表苯基，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次鹵素原子、(CrC6)烷基、(CrC6)烷氧基、(CrC6)烷基硫代基、 三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氰基、硝基、S (0)nAlk、OS (0)nAlk或NR7R8基團(tuán)；-Y 代表基團(tuán) ’、-0R5’、-N (R3’) X，R4’、-N (R3’) C00R5’、-NRr R8’、-CON (R3’) r5’、-CSN (r3’) r5’、-c (0) r2’、-c (o) -o-r2’、-so2r2’、-so2n (r3’ ) r5’ 或-0C0N (r3’ ) r5’ ；-R/代表基團(tuán)-CN或飽和或不飽和的，含氧的、含硫的或含氮的3-8個(gè)原子的雜環(huán) 基團(tuán)，其可能包含第二個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，其是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)相同或 不同的選自以下的取代基取代商素原子、(CfC4)烷基、羥基、三氟甲基、(Ci-C；)烷氧基、三 氟甲氧基、三氟甲硫基、(crc4)烷基硫代基、氰基、硝基或被氧代基取代；-X，代表基團(tuán)-CO-、-S02-、-CON (R6’)-或-CSN (R6’)-；-R2’ 代表。(Ci-Cj烷基，其是未被取代的或被選自以下的取代基取代CF3、(CrC4)烷氧基 和羥基；。非芳族(C3-C12)碳環(huán)狀基團(tuán)，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取 代基取代一次或多次鹵素原子、(Ci-C；)烷基、羥基、三氟甲基或(Ci-C；)烷氧基、。苯基，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次鹵 素原子、(crc4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、(crc4)烷氧基、(crc4)烷基硫代 基、三氟甲硫基、S(0)nAlk或0S(0)nAlk ；。芐基，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次鹵 素原子、(crc4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、(crc4)烷氧基、(crc4)烷基硫代 基、三氟甲硫基、S(0)nAlk或0S(0)nAlk ；-R3’代表氫原子或(CrC4)烷基；-R4’ 代表。沁-;)烷基，其是未被取代的或被基團(tuán)CF3取代；。非芳族(C3_C12)碳環(huán)狀基團(tuán)，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取 代基取代一次或多次％-(；)烷基、羥基、鹵素原子、三氟甲基、(crc4)烷氧基、沁_(dá)4)烷基 硫代基或氰基；。飽和或不飽和的，含氧的、含硫的或含氮的3-8個(gè)原子的雜環(huán)基團(tuán)，其是未被取 代的或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的取代基取代鹵素原子、(CrC4)烷基、羥基、 三氟甲基、(CfC4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(CfC4)烷基硫代基、氰基、硝基和氧代 基；。吲哚基，其是未被取代的或被以下基團(tuán)取代鹵素原子、(CrC4)烷基、三氟甲基、 羥基、(crc4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(crc4)烷基硫代基、氰基或硝基；。四氫萘基；萘基；。苯并噻吩基或苯并呋喃基；。苯基，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次鹵 素原子、(crc4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、(crc4)烷氧基、(crc4)烷基硫代基、三 氟甲硫基、氰基、硝基、(c「c4)燒酰基、苯基、5(0)乂讓、05(0)1^讓或殿7,1 8,；。苯并二氧雜環(huán)戊烯基；。苯氧基亞甲基或1-苯氧基亞乙基，其中所述苯基是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次鹵素原子、(Q-C；)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥 基、(CrC4)烷氧基、(CrC4)烷基硫代基、三氟甲硫基、氰基、硝基、(CrC4)烷?；⒈交(0) nAlk、0S(0)nAlk或NR7,R8,;其中亞甲基或亞乙基是未被取代的或用(C「C4)烷基或用(C3-C7) 環(huán)烷基取代一次或多次；。苯基環(huán)丙基，該苯基是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一 次或多次鹵素原子、(CrC4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、(CrC4)烷氧基、(CrC4)烷 基硫代基、三氟甲硫基、氰基、硝基、(C「C4)烷?；⒈交?、3(0)乂讓、03(0)1^讓或殿7,1^ ；。(Ci-C》亞烷基用一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的選自以下的取代基取代(i)C3-C12非芳族碳環(huán)狀基團(tuán)，其是未被取代的或被(Q-C；)烷基取代一次或多次；(ii)苯基，其是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的取代基取 代鹵素原子、(crc4)烷基、羥基、三氟甲基、(crc4)烷氧基、(Ci-C；)烷基硫代基、三氟甲氧 基、三氟甲硫基、(C「C4)烷酰基、氰基、硝基、苯基、3(0)乂讓、03(0)1^讓或殿7,1 8,；(iii)飽和或不飽和的，含氧的、含硫的或含氮的3-8個(gè)原子的雜環(huán)基團(tuán)，其是未 被取代的或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的取代基取代鹵素原子、(CrC4)烷基、 羥基、三氟甲基、沁-(；)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、沁-(；)烷基硫代基、氰基或硝 基；。而且，當(dāng)時(shí)X’代表基團(tuán)-con(r6,)-或-csn(r6,)-、r4，可以代表基團(tuán)(c「c6)烷 ?；虮郊柞；蚱S基羰基，所述基團(tuán)的苯基是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取 代基取代鹵素原子、(crc4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、(crc4)烷氧基、(crc4)烷 基硫代基、三氟甲硫基、氰基、硝基、(C「C4)烷?；?、苯基、3(0)乂讓、03(0)1^讓或殿7,1^ ；-R5’ 代表。氫原子；。沁-;)烷基，其是未被取代的或被基團(tuán)CF3取代；。非芳族(C3_C12)碳環(huán)狀基團(tuán)，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取 代基取代一次或多次鹵素原子、((；_(；)烷基、羥基、三氟甲基或和-(；)烷氧基；。苯基，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次鹵 素原子、(crc4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、(crc4)烷氧基、(crc4)烷基硫代 基、三氟甲硫基、S (0)nAlk、OS (0)nAlk 或 NRr R8,-或者R3，和R5，與跟它們連接的氮原子一起構(gòu)成3-8個(gè)原子的雜環(huán)基團(tuán)，其可能 包含第二個(gè)選自氧、硫或氮原子的雜原子，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的 取代基取代一次或多次鹵素原子、三氟甲基、(c「c4)烷基、苯基或nr7,r8,、conr7,r8,；其中 所述(Ci-C；)烷基是未被取代的或被三氟甲基取代；和所述苯基是未被取代的或被以下取 代基取代一次或多次鹵素原子、(crc4)烷基、(crc4)烷氧基、三氟甲基、(crc4)烷基硫代 基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、0S(0)nAlk或S(0)nAlk;-R6，代表氫原子或(Q-C；)烷基；-或R4，和R6，與跟它們連接的氮原子一起構(gòu)成3-8個(gè)原子的雜環(huán)基團(tuán)，其可能包 含第二個(gè)選自氧、硫或氮原子的雜原子，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取 代基取代一次或多次(CfC4)烷基、苯基、鹵素原子、羥基、三氟甲基、(Q-Q)烷氧基、三氟 甲氧基、三氟甲硫基、(CrC4)烷基硫代基、氧代基、(CrC4)烷?；?、NR7,R8,或C0NR7,R8,；所述(CrC4)烷基是未被取代的或被三氟甲基取代；和所述苯基是未被取代的或被相同或不同 的選自以下的取代基取代一次或多次鹵素原子、(Q-C；)烷基、(Q-C；)烷氧基、三氟甲基、 (C「C4)烷基硫代基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、0S(0)nAlk或S(0)nAlk ；-1 7,和R8,彼此獨(dú)立地各自代表氫原子、(CrC4)烷基或R7,和R8,與跟它們連接的氮 原子一起構(gòu)成4-8個(gè)原子的飽和雜環(huán)基團(tuán)，其可包含其它選自氮、氧或硫原子的雜原子；-Alk代表直鏈或支鏈的(CfC7)烷基；-Alk’代表直鏈或支鏈的(CfQ)烷基；-n 代表 0、1 或 2;-k 代表 0 或 1 ；-m 代表 0 或 1 ；呈堿形式或與酸的加成鹽形式。在本發(fā)明主題的式(I)化合物中，挑選出-式(IA)化合物，其中Y代表基團(tuán)_C(0)R2，；-式(IB)化合物，其中Y代表基團(tuán)-S02R2，；-式(IC)化合物，其中Y代表基團(tuán)-C0N(R3’)R5’ ；-式(ID)化合物，其中Y代表基團(tuán)_CSNR3，R5，；-式(IE)化合物，其中Y代表基團(tuán)-C(0)-0-R2，；-式(IF)化合物，其中Y代表基團(tuán)_NR7，R8，；-式(IH)化合物，其中Y代表基團(tuán)_N(R3’)X，R4’；-式(IJ)化合物，其中Y代表基團(tuán)_0R5，；-式(IK)化合物，其中Y代表基團(tuán)-S02N(R3’)R5’；-式(IL)化合物，其中Y代表基團(tuán)-0C0N(R3，)R5，；-式(IM)化合物，其中Y代表基團(tuán)-禮，；-式(IN)化合物，其中Y代表基團(tuán)-N(R3’)C00，R5’。根據(jù)本發(fā)明第一種變型，式(I)化合物對(duì)應(yīng)于下面的化合物-式(1 )化合物，其中Y代表基團(tuán)-C(0)R2’；-式(鞏)化合物，其中Y代表基團(tuán)_S02R2’；-式(IQ)化合物，其中Y代表基團(tuán)-C0N(R3’)R5’；-式(鞏)化合物，其中Y代表基團(tuán)_CSNR3’R5’ ；-式(鞏)化合物，其中Y代表基團(tuán)-C(0)-0-R2’；-式(鞏)化合物，其中Y代表基團(tuán)_NRrR8’ ；-式(遼)化合物，其中Y代表基團(tuán)_0R5’；-式(IM)化合物，其中Y代表基團(tuán)-禮，；其中k代表^代表殿口隊(duì)優(yōu)選地為氫原子或甲基，Alk，代表直鏈(C2_C4)烷基， 和其它取代基如對(duì)于式(I)化合物所定義。根據(jù)第一種變型，r2，、R3，、R5，、R7，和R8，優(yōu)選地具有下面的定義-R2，代表-(crci0)烷基，其是未被取代的或被選自以下的取代基取代CF3、(CrC4)烷氧基 或羥基；
_非芳族(C3_C12)碳環(huán)狀基團(tuán)，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取 代基取代一次或多次鹵素原子、(crc4)烷基、(crc4)烷氧基、羥基或三氟甲基；_苯基，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次 鹵素原子、(crc4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(crc4)烷氧基、(crc4)烷基硫代基或三氟 甲硫基；_芐基，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次 鹵素原子、(crc4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(crc4)烷氧基、(crc4)烷基硫代基或三氟 甲硫基；-R3，代表氫原子或(Ci-C；)烷基；-R5，代表-氫原子；-(CrC10)烷基，其是未被取代的或被基團(tuán)CF3取代；_非芳族(C3_C12)碳環(huán)狀基團(tuán)，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取 代基取代一次或多次鹵素原子、(crc4)烷基、羥基、三氟甲基、(crc4)烷氧基；_苯基，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次 鹵素原子、(crc4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(crc4)烷氧基、(crc4)烷基硫代基或三氟 甲硫基；-R3，和R5，與跟它們連接的氮原子一起構(gòu)成3-8個(gè)原子的雜環(huán)基團(tuán)，其可能包含第 二個(gè)選自氧、硫或氮原子的雜原子，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基 取代一次或多次鹵素原子、三氟甲基或未被取代的或被三氟甲基取代的(CfC4)烷基；-Rr和R8,彼此獨(dú)立地各自代表氫原子或(Ci-C；)烷基，或R7’和R8,與跟它們連接 的氮原子一起，構(gòu)成4-8個(gè)原子的飽和雜環(huán)基團(tuán)，其可包含其它選自氮、氧或硫原子的雜原 子。根據(jù)該第一種變型，式、(IB)、(IQ)和(IJD化合物是特別優(yōu)選的。根據(jù)本發(fā)明第二種變型，式(I)化合物對(duì)應(yīng)于下面的化合物-式(IB2)化合物，其中Y代表基團(tuán)_S02R2’；-式(IC2)化合物，其中Y代表基團(tuán)-C0N(R3，)R5，；-式(IF2)化合物，其中Y代表基團(tuán)_NR7’R8’；-式(IJ2)化合物，其中Y代表基團(tuán)_0R5’；-式(IK2)化合物，其中Y代表基團(tuán)-S02N(R3，)R5，；其中k代表1，Q代表氧原子，Alk’代表直鏈(C2_C4)烷基，和其它取代基如對(duì)于式 (I)化合物所定義。根據(jù)該第二種變型，R2，、R3，、R5，、R7，和R8，優(yōu)選地具有下面的定義-R2,代表-(CrC10)烷基，其是未被取代的或被選自以下的取代基取代CF3、(CrC4)烷氧基 和羥基；- (C3-C12)非芳族碳環(huán)基團(tuán)，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基 取代一次或多次鹵素原子、(Ci-Q)烷基、羥基、三氟甲基、(crc4)烷氧基；_苯基，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次鹵素原子、(CrC4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(CrC4)烷氧基、(CrC4)烷基硫代基和三氟 甲硫基；-R3，代表氫原子或(CrC4)烷基-R5’代表-氫原子；-(CrC10)烷基，其是未被取代的或被基團(tuán)CF3取代；_非芳族(C3_C12)碳環(huán)狀基團(tuán)，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取 代基取代一次或多次鹵素原子、(crc4)烷基、羥基、三氟甲基或(Ci-C；)烷氧基；_苯基，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次 鹵素原子、(crc4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(crc4)烷氧基、(crc4)烷基硫代基和三氟 甲硫基；-R3，和R5，與跟它們連接的氮原子一起構(gòu)成3-8個(gè)原子的雜環(huán)基團(tuán)，其可能包含第 二個(gè)選自氧、硫或氮原子的雜原子，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基 取代一次或多次鹵素原子、三氟甲基或未被取代的或被三氟甲基取代的(CfC4)烷基；-！^和R8,彼此獨(dú)立地各自代表氫原子、(CrC4)烷基或R7,和R8,與跟它們連接的氮 原子一起構(gòu)成4-8個(gè)原子的飽和雜環(huán)基團(tuán)，其可包含其它選自氮、氧或硫原子的雜原子。根據(jù)本發(fā)明第三種變型，式(I)化合物對(duì)應(yīng)于下面的化合物-式(IA3)化合物，其中Y代表基團(tuán)_C(0)R2’；-式(IB3)化合物，其中Y代表基團(tuán)_S02R2’；-式(IC3)化合物，其中Y代表基團(tuán)-C0N(R3’)R5’；-式(IF3)化合物，其中Y代表基團(tuán)_NR7’R8’；-式(IH3)化合物，其中Y代表基團(tuán)_N(R3’)X，R4’；-式(IJ3)化合物，其中Y代表基團(tuán)_0R5’；-式(IM3)化合物，其中Y代表基團(tuán)_禮，；-式(IL3)化合物，其中Y代表基團(tuán)-0C0N(R3’)R5’；其中k代表0，m代表0或1，Q代表氧原子，Alk’代表直鏈(C2_C4)烷基、和其它取 代基如對(duì)于式(I)化合物所定義。根據(jù)該第三種變型、禮,、1 2,、1 3,、1 4,、1 5,、1 6,、1 7,、1 8,和乂，優(yōu)選地具有下面的定義-R/代表含氧的、含硫的或含氮的，飽和或不飽和的3-8個(gè)原子的雜環(huán)基團(tuán)，其可 能包含第二個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，其是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選 自以下的取代基取代鹵素原子、(Q-Q)烷基、羥基、三氟甲基、(Q-Q)烷氧基、三氟甲氧 基、三氟甲硫基、(crc4)烷基硫代基或被氧代基取代；-X，代表基團(tuán)-CO-、-S02-、-CON (R6’)-或-CSN (R6’)-；-R2,代表-(CrC10)烷基，其是未被取代的或被選自以下的取代基取代CF3、(CrC4)烷氧基 和羥基；_非芳族(C3_C12)碳環(huán)狀基團(tuán)，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取 代基取代一次或多次鹵素原子、(crc4)烷基、羥基、三氟甲基或(Ci-C；)烷氧基；_苯基，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次鹵素原子、(CrC4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(CrC4)烷氧基、(CrC4)烷基硫代基和三氟 甲硫基；-R3，代表氫原子或(CrC4)烷基；-R4’ 代表-(CrC10)烷基，其是未被取代的或被基團(tuán)CF3取代；_非芳族(C3_C12)碳環(huán)狀基團(tuán)，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取 代基取代一次或多次(Ci-C；)烷基、羥基、鹵素原子、三氟甲基或(Ci-C；)烷氧基；-飽和或不飽和的，含氧的、含硫的或含氮的3-8個(gè)原子的雜環(huán)基團(tuán)，其是未被取 代的或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的取代基取代鹵素原子、(CrC4)烷基、羥基、 三氟甲基、(crc4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(crc4)烷基硫代基或氧代基；_苯基，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次 鹵素原子、(crc4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、(crc4)烷氧基、(crc4)烷基硫代基、 三氟甲硫基或NR7,R8,；-R5’代表-氫原子；-(CrC10)烷基，其是未被取代的或被基團(tuán)CF3取代；_非芳族(C3_C12)碳環(huán)狀基團(tuán)，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取 代基取代一次或多次鹵素原子、(crc4)烷基、羥基、三氟甲基或(Ci-C；)烷氧基；_苯基，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次 鹵素原子、(Ci-C；)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(Ci-C；)烷氧基、(Ci-C；)烷基硫代基、三氟 甲硫基、S(0)nAlk 或 0S(0)nAlk ；-R3，和R5，與跟它們連接的氮原子一起構(gòu)成3-8個(gè)原子的雜環(huán)基團(tuán)，其可能包含第 二個(gè)選自氧、硫或氮原子的雜原子，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基 取代一次或多次鹵素原子、(Ci-C；)烷基、NR7, R8，或conr7，R8，；-R6，代表氫原子或(CrC4)烷基；_或禮，和R6，與跟它們連接的氮原子一起構(gòu)成3-8個(gè)原子的雜環(huán)基團(tuán)，其可能包含 第二個(gè)選自氧、硫或氮原子的雜原子，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代 基取代一次或多次鹵素原子、羥基、三氟甲基、(CfC4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、 (crc4)烷基硫代基、氧代基，或被是未被取代的或被三氟甲基取代的(Ci-C；)烷基取代；-！^和R8,彼此獨(dú)立地各自代表氫原子、(CrC4)烷基或R7,和R8,與跟它們連接的氮 原子一起構(gòu)成4-8個(gè)原子的飽和雜環(huán)基團(tuán)，其可包含其它選自氮、氧或硫原子的雜原子；-和Alk代表直鏈或支鏈的(CfC》烷基。關(guān)于在式(I)化合物中的Z，和特別地在對(duì)應(yīng)于上述三種變型的式的化合物中的 Z，區(qū)分出下面的三種優(yōu)選的基團(tuán)z -(Zi) :-N(R3)C0R4；-(Z2) :-N(R3)S02R4 ；-和(Z3)-N (R3) CON (R6) R4 ；其中R3、R4和R6如對(duì)于式⑴化合物所定義。更特別地對(duì)于這三種優(yōu)選的基團(tuán)W和Z3
-R3代表氫原子或(CfC4)烷基；-R4 代表。(C3-C1(1)烷基；。非芳族(C3_C12)碳環(huán)狀基團(tuán)，其是未被取代的或被相同或不同的(Q-C；)烷基取 代一次或多次；。飽和或不飽和的，含氧的、含硫的或含氮的4-8個(gè)原子的雜環(huán)基團(tuán)，其是未被取 代的或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的取代基取代鹵素原子、(CrC4)烷基、羥基、 三氟甲基、(crc4)烷氧基、三氟甲氧基、(crc4)烷基硫代基、氰基或硝基；。吲哚基，其是未被取代的或在氮原子上被鹵素原子、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷 氧基取代；。苯基，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次鹵 素原子、(Ci-C；)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(Ci-C；)烷氧基、(Ci-C；)烷基硫代基、三氟甲 硫基、氰基、(c「c4)烷?；?、苯基、S(0)nAlk或0S(0)nAlk ；。芐基，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次鹵 素原子、(CfC4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(CfC4)烷氧基、氰基、苯基、s(o) nAlk 或 OS (0)nAlk ；-R6代表氫原子或(CfC4)烷基；-或R4和R6與跟它們連接的氮原子一起構(gòu)成4-8個(gè)原子的雜環(huán)基團(tuán)，其可能包 含第二個(gè)選自氧、硫或氮原子的雜原子，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取 代基取代一次或多次(Ci-C；)烷基、(Ci-C；)烷?；?、NR7R8或C0NR7R8，苯基；所述苯基是未 被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次鹵素原子、(CrC4)烷基、 (crc4)烷氧基或三氟甲基；-R7和R8彼此獨(dú)立地各自代表氫原子、(Q-C；)烷基或R7和R8與跟它們連接的氮 原子一起構(gòu)成選自哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、氮雜革基和嗎啉基的雜環(huán)基 團(tuán)；_n 代表 0、1 或 2;-和Alk代表直鏈或支鏈的(CfC》烷基。特別地，對(duì)于Zi和Z2的取代基的定義如下_民代表氫原子或甲基，優(yōu)選地氫原子；-R4 代表。(C5_C1Q)烷基；。(C5_C7)環(huán)烷基，其是未被取代的或被甲基取代一次或多次；。飽和的含氧的、含硫的或含氮的4-8個(gè)原子的雜環(huán)基團(tuán)，其是未被取代的或被甲 基取代一次或多次；。苯基，其被鹵素原子或獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代一次或多次三氟甲基、三氟 甲氧基、三氟甲硫基、(CrC4)烷氧基、(CrC4)烷基硫代基、S02Alk或0S02Alk，-和Alk代表直鏈或支鏈的(CfC》烷基。還更特別地對(duì)于？工和對(duì)于Z2，R4代表2-丙基戊基、1-丙基丁基、5-甲基壬基、 4-甲基庚基、4-甲基-2，6-二甲基庚基、環(huán)戊基、四甲基環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫呋喃基、吡咯烷基、1，1,4,4-0甲基環(huán)戊基、2，2,5,5-0甲基呋喃基或2，2，5，5-四甲基吡咯烷基、苯基， 該苯基是未被取代的或被以下基團(tuán)取代鹵素原子、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或 被S02Alk或0S02Alk取代。Alk代表直鏈或支鏈的(CfC7)烷基。特別地，對(duì)于Z3取代基的定義如下-R3代表氫原子或甲基；-R4 代表。(C5_C1Q)烷基；。(C5_C7)環(huán)烷基，其是未被取代的或被甲基取代一次或多次；。飽和的含氧的、含硫的或含氮的4-8個(gè)原子的雜環(huán)基團(tuán)，其是未被取代的或被甲 基取代一次或多次；。苯基取代一次或多次獨(dú)立地用選自以下的基團(tuán)鹵素原子、三氟甲基、三氟甲氧 基、三氟甲硫基、(CrC4)烷氧基、(CrC4)烷基硫代基、S02Alk或0S02Alk ；-Alk代表直鏈或支鏈的(CfC》烷基；-和R6代表氫原子或甲基。還更特別地對(duì)于Z3，R4代表環(huán)己基、苯基，其是未被取代的或被以下基團(tuán)取代鹵
素原子或用甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或三氟甲硫基。對(duì)于基團(tuán)Ari和Ar2，后者優(yōu)選地彼此獨(dú)立地各自代表苯基，該苯基是未被取代的 或被每個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代一次或多次氯、溴原子、甲氧基或甲硫基。更優(yōu)選 地，Ar:代表用氯或溴原子取代的苯基、和Ar2代表苯基，其被至少兩個(gè)鹵素原子取代；這兩 個(gè)相同或不同的鹵素原子選自氯或溴。式(I)化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子。它們可以因此以對(duì)映異構(gòu)體或 非對(duì)映異構(gòu)體形式存在。這些對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體，以及它們混合物，包括外消旋混 合物，形成本發(fā)明的一部分。式(I)化合物可以呈堿形式或與酸的加成鹽形式存在。這種加成鹽形成本發(fā)明的 一部分。這些鹽可以用可藥用的酸進(jìn)行制備，但是其它的，例如用于純化或分離式(I)化 合物的酸的鹽也形成本發(fā)明的一部分。在本發(fā)明的上下文中，理解-鹵素原子氟，氯，溴或碘；-(CrC4)烷基或分別地(C2-C6)烷基、(C「C6)烷基、(C2-C4)烷基、(C「C5)烷基、 (crc7)烷基、(crc1Q)烷基、(c5-c1Q)烷基直鏈或支鏈的飽和的(crc4)脂族基團(tuán)，或分別 地(c2-c6)，(c「c6)，(c2-c4)，(c「c5)，(c「c7)，(c「c10)或(c5-c10)脂族基團(tuán)。舉例而言，可 以提到甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔-丁基、戊基、己基、1-乙基丙基、1-丙基 丁基、2-丙基戊基、5-甲基壬基、4-甲基庚基、4-甲基-2，6-二甲基庚基等。-(CrC4)烷氧基或分別地和-(6)烷氧基0_烷基，其中該烷基如上所定義；-(CrC4)烷基硫代基；S-烷基，其中該烷基如上所定義；-(CrC4)烷?；粺鵢羰基，其中該烷基如上所定義。非芳族(3_(12碳環(huán)狀基團(tuán)包含稠合或橋聯(lián)的單或多環(huán)基團(tuán)。該單環(huán)基團(tuán)包括，例如 環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基；環(huán)己基和環(huán)戊基是優(yōu)選的。稠合、橋聯(lián)或螺環(huán)的二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)包括，例如降龍腦基、龍腦基、異龍腦基、降金剛烷基、 金剛烷基、螺[5. 5] -i^一烷基、雙環(huán)[2. 2. 1]庚基、雙環(huán)[3. 2. 1]辛基；雙環(huán)[3. 1. 1]庚基。由兩個(gè)取代基與跟它們連接的氮原子一起構(gòu)成的3至8個(gè)鏈節(jié)的含氮雜環(huán)基團(tuán)包 含飽和基團(tuán)，如aZ6ridinyle、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、全氫氮雜革基、全氫吖辛因 基；飽和或不飽和的還包含第二個(gè)選自氧、硫或氮原子的雜原子的基團(tuán)，如咪唑烷基、吡唑 烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、 噁唑基或噻唑基。不飽和的3-8個(gè)鏈節(jié)的含氮雜環(huán)基團(tuán)還包含一個(gè)或多個(gè)雜原子，包含咪 唑基、吡咯基、吡唑基、異噻唑基和異噁唑基。飽和或不飽和的，含氧的、含硫的或含氮的3-8個(gè)原子雜環(huán)基團(tuán)特別地包含呋喃 基、四氫呋喃基、噻吩基和吡咯基。在根據(jù)本發(fā)明的化合物中，尤其可以提到下面的化合物4-{[6-(4-溴苯基)-2-[(丁酰氨基)甲基]-5-(2，4_ 二氯苯基)吡啶-3-基] 甲基}_4_[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；4-{[6-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-{[(甲氧基乙?；?氨基]甲基}_吡 啶-3-基]甲基}_4_[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；-N-({6_(4-溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)_2_[(羥基乙?；被?甲基]吡 啶-3-基}甲基)-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；4-{[6-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2_{[(丙基磺酰基)氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺；4-({6-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-[({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基} 氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；-N-({6_(4-溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2-[({[4_(三氟甲基)芐基]磺?；鶀 氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；-N-{[6_(4-溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_{[(甲基磺?；?氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；-N-{[6_(4-溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_{[(丙基氨基甲?；?氨基]甲基} 吡啶-3-基]甲基}-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；-N-{[2_{[(苯胺基羰基)氨基]甲基}-6-(4_溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)吡 啶-3-基]甲基}-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；-N- {[6- (4-溴苯基)-5- (2,4- 二氯苯基)_2_ ({[(丙基氨基)carbonothioyl]氨 基}甲基)吡啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺；-({6-(4_溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-3-[({4_[(三氟甲基)硫代]苯甲酰}氨 基)甲基]吡啶_2_基}甲基)氨基甲酸丙酯； -N- {[6- (4-溴苯基)-5- (2,4- 二氯苯基)_2_ ({[2_ ( 二甲基氨基)乙基]氨基} 甲基)吡啶-3-基]甲基}_4_[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；-N- {[6- (4-溴苯基)-5- (2,4- 二氯苯基)_2_ {[ (2_羥基乙基)(甲基)氨基]甲 基}吡啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺；4-{[2-{[(3-氨基-3_氧代乙基)(甲基)氨基]甲基}-6-(4-溴苯基)-5-(2， 4-二氯苯基)吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
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4-{[6-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2_({甲基[2_(甲基磺?；?乙基]氨 基}甲基)吡啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺；-N-{[6_(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_{[(羥基乙?；?氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；4-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-({[(2_氟芐基)氨基甲?；鵠氨基} 甲基)吡啶-2-基]甲基}_2_羥基乙酰胺；-N-{[6_(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_{[(羥基乙?；?氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺；-N-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-{[(3-羥基丙?；?氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺；-N-{[6-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-{[2-( 二甲基氨基)乙氧基]甲基} 吡啶-3-基]甲基}-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；-丙基氨基甲酸[6-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-({[4-(三氟甲基)苯甲 酰]氨基}甲基)吡啶-2-基]甲酯；4-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-{2_[(甲基磺?；?氨基]乙氧基} 吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；4-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙氧基} 吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；-N-{[6_(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2-{2_[(異丙基磺酰基)氨基]乙氧 基}吡啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺；4-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-{2_[(甲基磺?；?氨基]乙氧基} 吡啶-3-基]甲基}-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；-N-{[2_(2-氨基乙氧基)-6-(4_氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)吡啶-3-基]甲 基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；4-{[6-(4-氯苯基)-2-{2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙氧基} _5_ (2，4_ 二氯苯基) 吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；呈堿形式或呈與酸的加成鹽形式。在這些化合物中，下面的化合物是優(yōu)選的-N-{[6_(4-溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_{[(羥基乙酰基)氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；-N- {[6- (4-溴苯基)-5- (2,4- 二氯苯基)_2_ {[ (2_羥基乙基)(甲基)_氨基]甲 基}吡啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺； -N- {[2- {[ (3-氨基-3-氧代丙基)(甲基)氨基]甲基} -6- (4_溴苯基)_5_ (2， 4-二氯苯基)吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；4-{[6-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2_({甲基[2_(甲基磺?；?乙基]氨 基}甲基)吡啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺；-N-{[6_(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_{[(羥基乙?；?氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；4-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-({[(2-氟芐基)氨基甲酰基]氨基}甲基)吡啶-2-基]甲基}_2_羥基乙酰胺；-N-{[6_(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_{[(羥基乙?；?氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺；-N-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-{[(3-羥基丙?；?氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺；呈堿形式或呈與酸的加成鹽形式。更特別地，下面的化合物是優(yōu)選的-N-{[6_(4-溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_{[(羥基乙?；?氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；-N-{[6_(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_{[(羥基乙?；?氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；4-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-({[(2-氟芐基)氨基甲?；鵠氨基} 甲基)吡啶-2-基]甲基}_2_羥基乙酰胺；-N-{[6_(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_{[(羥基乙?；?氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺；呈堿形式或呈與酸的加成鹽形式。根據(jù)本發(fā)明，通式(II)化合物，其中Z、Ai^PAr2如對(duì)于(I)所定義
(II) 用以下進(jìn)行處理-或者用通式R2，C02H的酸(III)，其中R2，如在(I)中所定義或用所述酸的活化衍 生物進(jìn)行處理以獲得通式化合物
IAi)-或用通式R2，S02Hal的磺酰鹵(IV)進(jìn)行處理，其中R2，如在(I)中所定義和Hal
代表鹵素，優(yōu)選氯，以獲得通式(IB)化合物 _或用通式1^4 = 0 = 0的異氰酸酯(V)進(jìn)行處理，其中！^如在(I)中所定義， 以獲得通式(ICi)化合物，其中R3，對(duì)應(yīng)于氫原子 -或用通式R5,-N= C = S的異硫代氰酸酯(Vbis)進(jìn)行處理，其中R5,如在(I)中 所定義，以獲得通式(ID)化合物 -或用通式HalC00R2，的芳氧基羰基鹵(VI)進(jìn)行處理，其中R2，如在⑴中所定義 和Hal代表鹵素，以獲得通式(IE)化合物 或者，根據(jù)本發(fā)明，如上所定義的化合物(IE》可以被看作用于獲得根據(jù)本發(fā)明的 其它化合物(I)的中間體。特別地，當(dāng)必須制備通式(IQ)化合物時(shí)，(鞏)用通式R3，R5，NH 的胺(VII)進(jìn)行處理，其中民，和R5，如在(I)中所定義， 根據(jù)本發(fā)明，通式(IF)、(IJD或(IMD的化合物根據(jù)下面的反應(yīng)方案進(jìn)行制備方案1 在步驟ai中，在堿，優(yōu)選地三乙胺存在下，通式(VIII)醇用通式Alk-S02-Hal的磺 酰鹵(IX)進(jìn)行處理，其中Alk代表烷基，優(yōu)選地甲基，和Hal代表鹵素，優(yōu)選地氯，例如甲烷 磺酰氯，以得到通式(X)化合物。在堿，例如碳酸鉀存在下，包含離去基團(tuán)的化合物⑴用通式Y(jié)-(Alk’)m_NH2的伯 胺(XI)進(jìn)行處理，其中Y、Alk’和m對(duì)應(yīng)于對(duì)式(鞏)、(IJD和(IMD給出的定義。根據(jù)本發(fā)明，在堿(例如叔-丁醇鉀)存在下，在非質(zhì)子溶劑(如二噁烷)中在高 溫下，當(dāng)通式⑴化合物用通式R7,R8,N-(Alk’)m-0H的醇(XII)進(jìn)行處理時(shí)，通式⑴化合 物還得到通式(IF2)化合物，其中Rr和R8,，Alk’和m如在(I)中所定義 根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)通式(VIII)化合物用通式R5，-N = C = 0的異氰酸酯(V)進(jìn)行處 理時(shí)，其中R5,如對(duì)于⑴所定義，獲得通式(IC2)的氨基甲酸酯 當(dāng)Z = -N (R3) XR4 或-N (R3) C00R5，其中 x = -CO、_S02、_C0NR6 或 _CSNR6，其中 R3、 R4、R5*R6如在(I)中所定義時(shí)，根據(jù)下面的反應(yīng)方案獲得通式(VIII)化合物方案2 在步驟a2中，攜帶羥基的通式(XIII)化合物用于Mitsimobu反應(yīng)中，在鄰苯二甲 酰亞胺、DEAD和三苯基膦存在下，得到通式(XIV)化合物，其在步驟b2中在回流的甲醇中用 水合胼進(jìn)行處理，獲得通式(XV)胺。這種式(XV)胺是重要的中間體，并根據(jù)在專利申請(qǐng)WO 2006/042955A1中描述的 方法，在步驟c2中可以獲得Z的不同變型。特別地，使式(XV)胺與下面的反應(yīng)劑之一反應(yīng) R4-C02H、R4S02C1、R4N = C = 0、R4-N = C = S、Hal-C00R5。如此獲得的通式(XVI)化合物在步驟d2中用脫烷基化劑(例如三溴化硼或氫溴 酸)進(jìn)行處理，得到通式(VIII)化合物。通式(II)化合物由通式化合物(VIII)根據(jù)下面的反應(yīng)方案獲得方案3
(VIII)(XVII)⑴)在步驟a3中，在鄰苯二甲酰亞胺，DEAD和PPh3存在下，通式(VIII)化合物用于 Mitsunobu反應(yīng)，得到中間體(XVII)，其在步驟1^3中用水合胼處理后，得到通式(II)化合 物?；蛘撸?II)化合物可以由通式(VIII)化合物根據(jù)下面的反應(yīng)方案獲得。方案3，
(XIX)(II)在步驟a3’中，將離去基團(tuán)引入到醇官能上，例如烷基磺酸酯如甲烷磺酸酯。在氮 化鈉存在下，如此獲得的通式(XVIII)化合物可以用于取代反應(yīng)，以得到通式(XIX)氮化 物。這些氮化物可以在例如三苯基膦存在下被還原，以得到通式(II)胺。通式(XIII)化合物的制備被描述在專利申請(qǐng)W02006/042955A1中。根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)通式(XX)化合物，其中Ari、Ar2*Z如對(duì)于(I)所定義，用通式 N-鄰苯二甲酰亞胺_(Alk’ )m-Hal的烷基化劑(XXI)進(jìn)行處理時(shí)，其中Alk’和m如對(duì)于所 定義(I)和Hal代表離去基團(tuán)(例如鹵素原子，優(yōu)選地溴)在堿(例如碳酸鉀、碳酸銫或碳 酸銀)存在下，在溶劑(例如甲苯或氯仿)中，在這些溶劑的回流溫度下，獲得通式(XXII) 化合物。在該反應(yīng)中，使用的烷基化劑(XXI)可以攜帶不同于鄰苯二甲酰亞氨基的胺-官 能保護(hù)基、例如B0C基團(tuán)。根據(jù)反應(yīng)方案4的步驟b4，當(dāng)化合物(XXII)在甲醇回流時(shí)用水合胼進(jìn)行處理時(shí)， 獲得通式(IF3)化合物，其中基團(tuán)R7，和R8，都為氫原子方案4 這種化合物IF3，除了為根據(jù)本發(fā)明的化合物(I)，也是可以，例如，獲得不同通式 (IH3)化合物的中間體方案5 下面方案6說明了通式(XX)化合物的制備方法方案6
30 在步驟a6中，在堿(如碳酸銀)存在下，吡啶酮(XXIII)使用甲基碘進(jìn)行0_烷基 化，得到通式(XXIV)的吡啶。該反應(yīng)還產(chǎn)生通式(XXIVbis)N-甲基吡啶酮，其通過色譜分離方法或通過重結(jié)晶 從希望的通式(XXIV)化合物中分離出。在步驟b6中，在通式(XXIV)化合物上存在的腈官能被還原為伯胺官能，以得到通 式(XXV)化合物。這種還原反應(yīng)，例如通過在阮內(nèi)鎳和氨水存在下的催化氫化，或使用硼 烷-二甲基硫醚絡(luò)合物進(jìn)行。根據(jù)在專利申請(qǐng)W02006/042955A1中描述的方法，通式(XXV)胺，其是重要中間 體，在步驟c6中可以獲得對(duì)(I)所定義的Z的不同變型。根據(jù)方案6，尤其獲得式(XXVI) 化合物，其中 z 對(duì)應(yīng)于-NH-S02-R4、-nh-cor4、-nh-co-nhr4 或-nh-cs-nhr4。最后，在步驟d6中，在前面步驟中獲得的通式(XXVI)化合物用脫烷基化劑進(jìn)行處 理，以得到通式(XX)化合物?？梢允褂酶鞣N類型的脫烷基化劑；例如，氫溴酸或三溴化硼。專利申請(qǐng)W02003/082191描述了可以獲得通式(XXIII)化合物以及通式(XXVII)
的含氯化合物的制備
31
(xx)r4-CO2H的活化衍生物 或 r4-so2ci 在步驟a7中，當(dāng)通式(XXVII)的含氯衍生物用過量的通式(XI)的伯胺Y_(Alk’ ) m_NH2進(jìn)行處理時(shí)，其中Alk’，Y和m對(duì)應(yīng)于對(duì)于(IF)的定義，在高溫下在合適的溶劑(如 甲苯)中，獲得通式(XXVIII)化合物。在步驟b7中，在阮內(nèi)鎳和氨水存在下，由通式(XXVIII)化合物攜帶的腈官能通過 催化氫化被還原至伯胺官能，以得到通式(XXIX)化合物。后者是通式(IF4)化合物的直接 前體，其Z的不同變型在步驟c7中獲得，根據(jù)在專利申請(qǐng)W02006/042955A1中描述的方法。類似地，根據(jù)方案8，通式(XXVII)的含氯化合物可以制備通式(IF5)化合物。對(duì)于化合物(IF5)，Y對(duì)應(yīng)于-NR/R8，，Q對(duì)應(yīng)于S，Alk’對(duì)應(yīng)于直鏈或支鏈的(Q-Q) 燒基、k等于0，和m等于1。方案8
(XXVII)
根據(jù)下面方案7，通式(XXVII)化合物對(duì)于制備通式(IF4)化合物是非常有用的<對(duì)于化合物(IF4)，Y對(duì)應(yīng)于-NR/ R8, -，Q對(duì)應(yīng)于NH，Alk’對(duì)應(yīng)于直鏈或支鏈的 (C「C5)烷基、k等于0，和m等于1。方案7
R4-C02H的活化衍生物 或 R4-S02CI 或 r4-n=c=o 或 r4-n=c:s
或 在步驟％中，在合適的堿(例如碳酸鉀或碳酸銫)存在下，在溶劑如甲苯中在高 溫下，通式(XXVII)化合物與通式Y(jié)-(Alk’)m-SH的硫醇(XXXI)反應(yīng)，其中Alk’、Y和m對(duì) 應(yīng)于對(duì)(IF)給出的定義，以得到通式(XXXII)化合物。步驟、在與方案7的步驟b7相似的條件下進(jìn)行。式(XX)和(XXV)的中間化合物 是新型的并用于制備式(I)化合物。本發(fā)明的主題還為式(XX)化合物 其中Z、Ar:和Ar2如對(duì)于式(I)化合物所定義。優(yōu)選地，對(duì)于式(XX)化合物，Z對(duì)應(yīng)于-NH-S02-R4、-NH_C0R4、-NH-CO-NHR
或-nh-cs-nhr4。本發(fā)明的主題還為式(XXV)化合物
H,C、
(XXV)
其中Ari和Ar2如對(duì)于式(I)化合物所定義。優(yōu)選地，對(duì)于式(XX)和(XXV)化合物，An和Ar2彼此獨(dú)立地各自代表苯基，其是 未被取代的或被各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代一次或多次氯或溴原子和甲氧基或甲 硫基。更優(yōu)選地，Ari代表用氯或溴原子取代的苯基、和Ar2代表苯基，其用至少兩個(gè)鹵素原 子取代；這兩個(gè)相同或不同的鹵素原子選自氯和溴。以下實(shí)施例描述了根據(jù)本發(fā)明的某些化合物的制備。這些實(shí)施例不是限制性的， 并僅僅用于說明本發(fā)明。在制備中和在實(shí)施例中使用下面的縮寫AcOEt:乙酸乙酯BH3/DMS 硼烷-二甲基硫醚絡(luò)合物B0C 叔-丁氧基羰基CCM 薄層色譜法DCM: 二氯甲烷DEAD 偶氮二甲酸二乙酯2N鹽酸化醚在二乙醚中的2N氯化氫溶液MeOH:甲醇NiRaney:阮內(nèi)鎳 pyBOP 苯并噻唑氧基三(吡咯烷基)磷鐺六氟磷酸鹽pH2緩沖液16. 66g KHS04和32. 32g K2S04在1升水中的溶液TEA 三乙胺TFA:三氟乙酸THF:四氫呋喃核磁共振譜在DMS0-d6中在250MHz進(jìn)行記錄。為了解釋譜圖，使用以下縮寫s 單峰，d 雙重峰，t 三重峰，q 四重峰，qui.五重峰，m 整體峰，si 寬單峰，dd 二重的雙重峰。根據(jù)本發(fā)明的化合物通過HPLC-UV-MS聯(lián)用(高效液相色譜/UV檢測(cè)和質(zhì)量檢測(cè)) 或UPLC-UV-MS (超高效液相色譜-UV檢測(cè)和質(zhì)譜)進(jìn)行分析。測(cè)量分子峰(MH+)和保留時(shí) 間(tr)(以分鐘表示)。對(duì)于HPLC，使用的儀器由配備了 Agilent 二極管陣列檢測(cè)器和質(zhì) 譜儀的Agilent HP1100色譜分離線組成，所述質(zhì)譜儀或者為-ZQ Waters單四極桿質(zhì)譜儀-Quattro-Microffaters 三重四極桿質(zhì)譜儀。對(duì)于UPLC，使用的儀器由配備了 Waters 二極管陣列檢測(cè)器和Waters SQD質(zhì)譜儀 的Waters Acquity UPLC檢測(cè)線組成。分析條件如下條件A(HPLC)使用Symmetry Waters C18 柱，由 Waters 銷售，2. 1 X 50mm，3. 5 ii m，在室溫下， 流速0.4毫升/分鐘。洗脫劑如下組成-溶劑A在水中0. 005%三氟乙酸(TFA)
-溶劑B 在乙腈中 0. 005% TFA。梯度在10分鐘內(nèi)溶劑B的百分比從0變至90%，并穩(wěn)定在90% B達(dá)5分鐘。UV檢測(cè)在220nm進(jìn)行和質(zhì)量檢測(cè)以被成為正離子電噴霧(ESI)的化學(xué)電離方式， 在大氣壓在ZQ Waters單四極桿質(zhì)譜儀上進(jìn)行。條件B(HPLC)使用Symmetry Waters C18 柱，由 Waters 銷售，2. ！ X 50mm，3. 5 ii m，在室溫下，流 速0.4毫升/分鐘。洗脫劑如下組成-溶劑A在水中0. 005%三氟乙酸(TFA)-溶劑B 在乙腈中 0. 005% TFA。梯度在20分鐘內(nèi)溶劑B的百分比從0變至90%，并穩(wěn)定在90% B達(dá)10分鐘。-UV檢測(cè)在220nm進(jìn)行和質(zhì)量檢測(cè)以化學(xué)電離方式，被成為正離子電噴霧(ESI)， 在大氣壓在ZQWaters單四極桿質(zhì)譜儀上進(jìn)行。條件C(HPLC)使用Symmetry Waters C18 柱，由 Waters 銷售，2. 1 X 50mm，3. 5 ii m，在室溫下，流 速0.4毫升/分鐘。洗脫劑如下組成-溶劑A 10nM乙酸銨(pH約7)-溶劑B:乙腈。梯度在10分鐘內(nèi)溶劑B的百分比從0變至90%，并穩(wěn)定在90% B達(dá)5分鐘。UV檢測(cè)在220nm進(jìn)行和質(zhì)量檢測(cè)以化學(xué)電離方式，被成為正離子電噴霧(ESI)，在 大氣壓在Quattro-MicroWaters三重四極桿質(zhì)譜儀上進(jìn)行。條件D (UPLC)使用Acquity BEH C18 柱，2. 1 X 50mm ;1. 7 ii m，溫度為 40°C，流速 1 毫升 / 分鐘。洗脫劑如下組成-溶劑A 在水中 0. 005% TFA 約 pH3. 1/ 乙腈(97/3)-溶劑B 在乙腈中 0. 035% TFA。梯度在2. 3分鐘內(nèi)溶劑B的百分比從0變至95%，并穩(wěn)定在95% B達(dá)0. 6分鐘。UV檢測(cè)在220nm進(jìn)行和質(zhì)量檢測(cè)以化學(xué)電離方式(被成為正離子電噴霧(ESI)) 在大氣壓下在WatersSQD質(zhì)譜儀上進(jìn)行。質(zhì)譜條件質(zhì)譜以正離子電噴霧(ESI)方式進(jìn)行記錄，以觀測(cè)所分析化合物的質(zhì)子化產(chǎn)生的 離子(MH+)或由與其它陽(yáng)離子(如Na+，K+，等)形成加合物產(chǎn)生的離子。除非另有說明，否則條件A為用于LC/MS的條件。
實(shí)施例實(shí)施例1 (表I的化合物4)。N-{[6_(4-溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_{[(丙基磺酰基)氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺
A)2-{[6_(4-溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_(甲氧基甲基)吡啶-3-基]甲 基}-1H-異吲哚-1，3 (2H) - 二酮將10. 0g根據(jù)與在申請(qǐng)WO 2006/042955A1中(制備4，步驟A_F)描述的相似的操 作方式獲得的[6_(4_溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]甲醇、 3. 57g鄰苯二甲酰亞胺和5. 95g三苯基膦溶解在250ml THF中。在-10°C滴加4. 23g DEAD然后在室溫下攪拌5小時(shí)。該反應(yīng)介質(zhì)用250ml醚稀釋。有機(jī)相用200ml pH = 2緩沖液、用200ml的10% NaHC03水溶液、用200ml的NaCl飽和水溶液洗滌，然后用200ml蒸餾水洗滌。在Na2S04上 干燥，過濾然后在減壓下濃縮。如此獲得的粗制產(chǎn)物在二氧化硅上進(jìn)行純化，其中在1小時(shí)內(nèi)用0-1% DCM/甲醇 混合物洗脫。將包含純化產(chǎn)物的級(jí)分合并且使其干燥，得到12. 0g期望產(chǎn)物，其通過CCM進(jìn)行純 化。8)1-[6-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2_(甲氧基甲基)吡啶_3_基]甲胺將12. 0g在前面步驟中獲得的化合物和1. 0ml水合胼溶解在100ml甲醇中然后使 該混合物回流3小時(shí)。在返回至室溫后，使該反應(yīng)介質(zhì)干燥然后用500ml DCM和500ml蒸 餾水吸收。有機(jī)相用100ml的10%含水鹽酸萃取和該酸性相用250ml DCM洗滌。水相用250ml的10%氫氧化鈉水溶液進(jìn)行堿化然后用250ml DCM萃取。有機(jī)相在 Na2S04上干燥，過濾并在減壓下濃縮，得到6. 0g期望產(chǎn)物。LC/MS :MH+ = 450. 8 ；保留時(shí)間=7. 24 分鐘；C)N-{[6_(4-溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_(甲氧基甲基)吡啶_3_基]-甲 基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺將2. 0g在前面步驟中獲得的化合物，0. 79g 4-三氟甲基苯甲酰氯和2. 12ml三乙 胺溶解在50ml DCM中。在室溫下攪拌該反應(yīng)介質(zhì)1小時(shí)然后用150ml蒸餾水洗滌。有機(jī)相在Na2S04上干燥，過濾并在減壓下濃縮，得到2. 0g期望產(chǎn)物。D) LC/MS :MH+= 622. 8 ；保留時(shí)間=12. 12 分鐘 N-{[6_ (4_ 溴苯基)_5_ (2，4_ 二氯 苯基)-2-(羥基甲基)吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺在-30°C將3. 5g在前面步驟中獲得的化合物溶解在100ml DCM中，然后緩慢加入 5. 6ml三溴化硼。在室溫下攪拌該反應(yīng)介質(zhì)12小時(shí)然后用200ml蒸餾水洗滌，在Na2S04上 干燥，過濾并在減壓下濃縮。為了去除微量的可在反應(yīng)期間形成的含溴產(chǎn)物，粗制殘留物以下面方式進(jìn)行處 理；將殘留物溶解在200ml 50/50v/v 二噁烷/水混合物中并向該溶液加入3. 5g碳酸鉀。 使該反應(yīng)介質(zhì)回流5小時(shí)，過濾并在減壓下濃縮。然后，該蒸發(fā)殘留物用200ml DCM吸收。該溶液用200ml蒸餾水洗滌，在Na2S04上 干燥，過濾并在減壓下濃縮，得到2. 3g期望產(chǎn)物。E) LC/MS :MH+ = 608. 8 ；保留時(shí)間=18. 34 分鐘 N-({6_ (4_ 溴苯基)_5_ (2，4_ 二氯 苯基)-2-[(1，3-二氧代-1，3-二氫-211-異吲哚-2-基)甲基]吡啶_3_基}甲基)-4-(三 氟甲基)苯甲酰胺
將2. 3g在前面步驟中獲得的化合物、0. 61g鄰苯二甲酰亞胺和1. 2g三苯基膦溶解 在 95ml THF 中。在-10°C，滴加0. 72g DEAD然后在室溫下攪拌5小時(shí)。該反應(yīng)介質(zhì)用100ml醚稀釋。有機(jī)相用100ml pH = 2緩沖液，用100mll0% NaHC03 水溶液，用100ml NaCI飽和水溶液，然后用100ml蒸餾水洗滌。在Na2S04上干燥，過濾然后 在減壓下濃縮。如此獲得的粗制產(chǎn)物在二氧化硅上進(jìn)行純化，其中在1小時(shí)內(nèi)用0-1% DCM/甲醇 混合物洗脫。將包含純化產(chǎn)物的級(jí)分合并和使其干燥，得到2. 2g期望產(chǎn)物。F)LC/MS :MH+ = 737. 8 ；保留時(shí)間=12. 34 分鐘 N-{[2_(氨基甲基)_6_(4_ 溴苯 基)-5-(2，4-二氯苯基)吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺將2. 0g在前面步驟中獲得的化合物和0. 3ml水合胼溶解在50ml甲醇中，然后使 該混合物回流3小時(shí)。在返回至室溫后，使該反應(yīng)介質(zhì)干燥然后用200ml DCM和200ml蒸餾 水吸收。有機(jī)相用50ml 10%含水鹽酸萃取和該酸性相用100ml DCM洗滌。水相用100ml 10%氫氧化鈉水溶液進(jìn)行堿化然后用100ml DCM萃取。有機(jī)相在Na2S04上干燥，過濾并在 減壓下濃縮，得到1. 6g期望產(chǎn)物。LC/MS :MH+ = 607. 9 ；保留時(shí)間=8. 26 分鐘G)N-{[6_(4-溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_{[(丙基磺?；?氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺將0. 3g在前面步驟中獲得的化合物溶于11ml DCM中然后向該溶液加入0. 24ml 三乙胺和0. 04ml正丙烷磺酰氯。在室溫下攪拌該整體1小時(shí)然后用50ml DCM稀釋。有機(jī) 相用100ml蒸餾水洗滌，在Na2S04上干燥，過濾并在減壓下濃縮得到粗制產(chǎn)物。該粗制產(chǎn)物 通過二氧化硅色譜分離法進(jìn)行純化，其中用DCM/MeOH梯度(在1小時(shí)30分鐘內(nèi)MeOH從0 至2%)進(jìn)行洗脫。將包含純化產(chǎn)物的級(jí)分合并和使其干燥，得到0. 25g堿形式的期望產(chǎn)物。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法(將堿溶解在二氯甲烷類型的溶劑中，加入2M鹽酸化醚，蒸發(fā)至干， 蒸發(fā)殘留物用二氯甲烷類型溶劑進(jìn)行吸收，將溶液傾倒在乙醚上，過濾沉淀的產(chǎn)物，干燥) 使純化產(chǎn)物成鹽為鹽酸鹽形式。獲得0.22g期望鹽酸鹽。LC/MS :MH+ = 714. 0 ；保留時(shí)間=12. 02 分鐘實(shí)施例2 (表I的化合物1)。N-{[6-(4-溴苯基)-2-[(丁酰氨基)甲基]-5-(2，4_ 二氯苯基)吡啶_3_基]甲 基}_4_[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺A)N-{[6_(4-溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_(甲氧基甲基)吡啶-3-基]甲 基}_4_[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺18.0g在實(shí)施例1的步驟B)中獲得的1-[6-(4_溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯 基)-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]甲胺溶解在200ml DCM中，隨后加入8. 38g4-(三氟甲 硫基)苯甲酸，19. lml三乙胺和19. 63g PyBOP。在室溫下攪拌該介質(zhì)3小時(shí)，然后先后用200ml 10% HC1,200ml 10% NaHC03水溶 液，然后用200ml蒸餾水洗滌。
有機(jī)相在Na2S04上干燥，過濾并在減壓下濃縮得到粗制產(chǎn)物。后者通過二氧化硅 色譜分離法進(jìn)行純化，其中用DCM/MeOH梯度(在1小時(shí)內(nèi)MeOH從0至)洗脫。將包含純化產(chǎn)物的級(jí)分合并并使其干燥，得到18. 0g期望產(chǎn)物。LC/MS (條件 C) :MH+ = 654. 8 ；保留時(shí)間=12. 12 分鐘B)N-{[6_(4-溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_(羥基甲基)吡啶-3-基]甲 基}_4_[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺將2. 0g在前面步驟中獲得的化合物溶解在100ml DCM中，然后在_30°C，緩慢加入 3. 05ml三溴化硼。在室溫下攪拌該反應(yīng)介質(zhì)12小時(shí)，然后用150ml蒸餾水洗滌，在Na2S04 上干燥，過濾并在減壓下濃縮。為了去除微量的可在反應(yīng)期間形成的溴化產(chǎn)物，粗制殘留物以下面方式進(jìn)行處 理將殘留物溶解在150ml 50/50v/v 二噁烷/水混合物中并向溶液加入2. 0g碳酸 鉀。使該反應(yīng)介質(zhì)回流5小時(shí)，過濾并在減壓下濃縮。該蒸發(fā)殘留物用150ml DCM吸收。該溶液用150ml蒸餾水洗滌，在Na2S04上干燥， 過濾并在減壓下濃縮，得到1. 7g期望產(chǎn)物。LC/MS (條件 B) :MH+ = 640. 8 ；保留時(shí)間=19. 15 分鐘C) N- ({6- (4-溴苯基)_5_ (2，4_ 二氯苯基)_2_ [ (1，3_ 二氧代 ，3_ 二氫 _2H_ 異 吲哚-2-基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺4. 0g在前面步驟中獲得的N- {[6- (4_溴苯基)_5_ (2,4- 二氯苯基)_2_ (羥基甲 基)吡啶-3-基]甲基}_4_[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺根據(jù)在實(shí)施例1的步驟E)中 使用的操作方式，同時(shí)遵循下面的量進(jìn)行處理1.08g鄰苯二甲酰亞胺、1.68g三苯基膦和 1. 20g DEAD，全部在 100ml THF 中。獲得3. 0g期望粗制產(chǎn)物。LC/MS :MH+ = 769. 9 ；保留時(shí)間=12. 69 分鐘D)N-{[2_(氨基甲基)-6-(4_溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)吡啶-3-基]甲 基}_4_[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺3. 0g在前面步驟中獲得的N- ({6- (4-溴苯基)_5_ (2,4- 二氯苯基)_2_[ (1，3_ 二 氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-0基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-4-[(三氟甲基)硫代] 苯甲酰胺根據(jù)在實(shí)施例1的步驟F)中使用的操作方式，同時(shí)遵循下面的量進(jìn)行處理在 100ml甲醇中的0. 2ml 一水合胼。最后獲得2. 0g期望產(chǎn)物。LC/MS :MH+ = 639. 9 ；保留時(shí)間=8. 56 分鐘幻^{[6-(4-溴苯基)-2_[(丁酰氨基)甲基]-5-(2，4-二氯苯基)吡啶_3_基] 甲基}_4_[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺將0.25g在前面步驟中獲得的化合物溶于10ml DCM中。向該溶液加入0. 041g 丁 酰氯和0. 12ml三乙胺。在室溫下攪拌該反應(yīng)介質(zhì)1小時(shí)，用50ml DCM稀釋，然后用50ml 蒸餾水，隨后用50ml 10% HCl,50mll0% NaHC03水溶液，然后再用50ml蒸餾水洗滌。有機(jī) 相在Na2S04上干燥，過濾并在減壓下濃縮，得到粗制產(chǎn)物。后者通過二氧化硅色譜分離法進(jìn)行純化，其中用DCM/MeOH梯度(在1小時(shí)30分鐘內(nèi)MeOH從0至2%)洗脫。將包含純化產(chǎn)物的級(jí)分合并和使其干燥，得到堿形式的期望 產(chǎn)物。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法使該純化產(chǎn)物成鹽為鹽酸鹽形式。獲得0. 14g期望鹽酸鹽。LC/MS :MH+ = 709. 9 ；保留時(shí)間=12. 35 分鐘實(shí)施例3 (表I的化合物8)^{[6-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-{[(丙基氨基甲酰基)氨基]甲基} 吡啶-3-基]甲基}-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺將0. 25g在實(shí)施例2的步驟D)中獲得的化合物溶于10ml DCM中。向該溶液加入 0. 033g異氰酸正丙酯和0. 11ml三乙胺。在室溫下攪拌該反應(yīng)介質(zhì)1小時(shí)，用50ml DCM稀 釋然后用50ml蒸餾水洗滌，在Na2S04上干燥，過濾并在減壓下濃縮，得到粗制產(chǎn)物。后者通 過二氧化硅色譜分離法進(jìn)行純化，其中用DCM/MeOH梯度(在1小時(shí)30分鐘內(nèi)MeOH從0至 2%)洗脫。將包含純化產(chǎn)物的級(jí)分合并和使其干燥，得到堿形式的期望產(chǎn)物。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法使該純化產(chǎn)物成鹽為鹽酸鹽形式。獲得0. 175g期望鹽酸鹽。LC/MS (條件 B) :MH+ = 725. 0 ；保留時(shí)間=19. 73 分鐘實(shí)施例4 (表I的化合物11)({6_(4_溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-3-[({4_[(三氟甲基)硫代]苯甲酰}氨 基)甲基]吡啶_2_基}甲基)氨基甲酸丙酯將0. 25g在實(shí)施例2的步驟D)中獲得的化合物溶解在10ml DCM中。向該溶液加 入0. 047g氯甲酸正丙酯和0. 11ml三乙胺。在室溫下攪拌該反應(yīng)介質(zhì)1小時(shí)，用50ml DCM 稀釋然后用50ml蒸餾水洗滌，在Na2S04上干燥，過濾并在減壓下濃縮，得到粗制產(chǎn)物。后者 通過二氧化硅色譜分離法進(jìn)行純化，其中用DCM/MeOH梯度(在1小時(shí)30分鐘內(nèi)MeOH從0 至2% )洗脫。將包含純化產(chǎn)物的級(jí)分合并和使其干燥，得到0. 16g期望產(chǎn)物。LC/MS :MH+ = 726. 0 ；保留時(shí)間=12. 78 分鐘實(shí)施例5 (表I的化合物3)N-({6-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-[(乙醇酰氨基)甲基]吡啶_3_基} 甲基)_4_[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺將0. 250g通過使用與實(shí)施例2的步驟E)相似的操作方式獲得的N- {[6_ (4_溴苯 基)-5- (2,4- 二氯苯基)-2- {[(甲氧基乙?；?氨基]甲基}吡啶-3-基]甲基} -4-[(三 氟甲基)硫代]苯甲酰胺溶于30ml DCM中。然后在氮?dú)夥障潞驮?30°C緩慢加入1. 33ml 三溴化硼，然后在室溫下攪拌該反應(yīng)介質(zhì)12小時(shí)，然后加入100ml蒸餾水和100ml DCM。有 機(jī)相在Na2S04上干燥，過濾然后在減壓下濃縮，得到粗制產(chǎn)物。將后者溶解在20ml50/50 (v/ v) 二噁烷/水混合物中，向其加入0. 200g碳酸鉀。在攪拌同時(shí)使該懸浮液回流5小時(shí)。后 面的操作可以將在用BBr3的脫甲基化反應(yīng)期間可以形成的微量的含溴產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為期望的在返回至室溫后，過濾該介質(zhì)然后使濾液干燥并用150ml DCM吸收。有機(jī)相用100ml蒸餾水洗滌，在Na2S04上干燥，過濾然后在減壓下濃縮。如此獲得 的粗制殘留物通過二氧化硅色譜分離法進(jìn)行純化，其中用DCM/MeOH梯度(在1小時(shí)內(nèi)MeOH 從0至6% )洗脫。將包含純化產(chǎn)物的級(jí)分合并和使其干燥，得到0. 200g期望產(chǎn)物。
LC/MS :MH+ = 698. 0 ；保留時(shí)間=11. 21 分鐘
實(shí)施例6 (表I的化合物13)N-{[6_(4-溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2-{[(2_羥基乙基)(甲基)氨基]甲 基}吡啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺A)甲烷磺酸[6-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-({[4-(三氟甲基)苯甲酰] 氨基}甲基)吡啶-2-基]甲酯將l.Og通過與實(shí)施例2的步驟B)相似的操作方式獲得的N-{[6_(4-溴苯 基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2-(羥基甲基)吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺溶 于50ml DCM中。向該溶液加入0.43ml三乙胺，然后，在0°C加入0.2g甲烷磺酰氯。在室溫 下攪拌該反應(yīng)介質(zhì)1小時(shí)，用50ml DCM稀釋然后用50ml蒸餾水洗滌，在Na2S04上干燥，過 濾并在減壓下濃縮，得到1. 0g期望產(chǎn)物。B) N- {[6- (4-溴苯基)_5_ (2,4- 二氯苯基)_2_ {[ (2_羥基乙基)(甲基)氨基]甲 基}吡啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺將0.40g在前面步驟中獲得的化合物溶于20ml DCM中。向該溶液加入0.048g 2_(甲基氨基)乙醇和160iU三乙胺。在室溫下攪拌該混合物，然后加入50ml蒸餾水和 50ml DCM。有機(jī)相在Na2S04上干燥，過濾并在減壓下濃縮，得到期望產(chǎn)物。后者通過二氧化硅色譜分離法進(jìn)行純化，其中用DCM/MeOH梯度(MeOH從0至3% ) 洗脫。將包含純化產(chǎn)物的級(jí)分合并和使其干燥，得到游離堿形式的期望產(chǎn)物。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方 法使其成鹽為鹽酸鹽形式。獲得0. 18g期望鹽酸鹽。LC/MS :MH+ = 665. 9 ；保留時(shí)間=8. 35 分鐘。實(shí)施例7 (表I的化合物17)^{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-({[(2_氟芐基)氨基甲酰基]氨基} 甲基)吡啶-2-基]甲基}_2_羥基乙酰胺A)l-{[6_(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_(甲氧基甲基)吡啶-3-基]甲 基}-3-(2-氟芐基)脲將l.Og根據(jù)與實(shí)施例1的步驟B)相似的操作方式獲得的1-[6-(4_氯苯 基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]甲胺溶于20ml DCM中，向其加入 0. 41g異氰酸2-氟芐基酯。在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)然后用100ml蒸餾水洗滌。有機(jī) 相在Na2S04上干燥，過濾并在減壓下濃縮，得到粗產(chǎn)物形式的期望產(chǎn)物。這種產(chǎn)物通過二氧 化硅色譜分離法進(jìn)行純化，其中用DCM/MeOH梯度(MeOH從0至2%)洗脫。將包含純化產(chǎn)物的級(jí)分合并和使其干燥，得到1. lg期望產(chǎn)物。LC/MS :MH+ = 557. 9 ；保留時(shí)間=10. 78 分鐘。B)l-{[6_(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_(羥基甲基)吡啶-3-基]甲 基}-3-(2-氟芐基)脲1. lg在前面步驟中獲得的化合物根據(jù)在實(shí)施例1的步驟D)的操作方式，使用 3. 94ml三溴化硼進(jìn)行處理。在處理和通過二氧化硅色譜分離法純化(用DCM/MeOH混合物從0至3 % MeOH洗 脫)和蒸發(fā)至干后，獲得0. 9g期望醇。
LC/MS :MH+ = 543. 9 ；保留時(shí)間=10. 17 分鐘C)甲烷磺酸[6_(4_氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-3-({[(2_氟芐基)氨基甲酰 基]氨基}甲基)吡啶-2-基]甲基酯0. 5g在前面步驟中獲得的化合物根據(jù)在實(shí)施例6的步驟A)中使用的操作方式進(jìn) 行處理，其中使用0. 105g甲烷磺酰氯和0. 15ml溶解在30mlDCM中的三乙胺。在處理和蒸 發(fā)后，獲得0. 57g期望產(chǎn)物。D)l-{[2_(疊氮甲基)-6-(4_氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)吡啶-3-基]甲 基}-3-(2-氟芐基)脲將0. 57g在前面步驟中獲得的化合物溶于2ml DMF中，并將0. 178g氮化鈉加入其 中。在室溫下攪拌該混合物12小時(shí)，然后用100ml蒸餾水和100ml乙醚稀釋。該醚相用 100ml 10 %碳酸氫鈉水溶液洗滌，在Na2S04上干燥，過濾并濃縮至干，得到0. 45g期望產(chǎn)物。LC/MS :MH+ = 569. 0 ；保留時(shí)間=11. 35 分鐘E)l-{[2_(氨基甲基)-6-(4_氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)吡啶-3-基]甲 基}-3-(2-氟芐基)脲在干燥氮?dú)夥障拢瑢?.45g在前面步驟中獲得的化合物溶于lOmlTHF中。加入 0. 207g三苯基膦和在室溫下攪拌該反應(yīng)介質(zhì)12小時(shí)。然后，加入1ml水和再繼續(xù)攪拌12 小時(shí)。在蒸發(fā)掉溶劑后，殘留物用75ml蒸餾水和75ml DCM吸收。有機(jī)相在Na2S04上干燥， 過濾并在減壓下濃縮，得到期望產(chǎn)物。后者通過二氧化硅色譜分離法進(jìn)行純化，其中用DCM/MeOH梯度(MeOH從0至7% ) 洗脫。將包含純化產(chǎn)物的級(jí)分合并和使其干燥，得到0. 15g期望產(chǎn)物。LC/MS (條件 C) :MH+ = 543. 0 ；保留時(shí)間=9. 24 分鐘朽^{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-({[(2_氟芐基)氨基甲?；鵠氨 基}甲基)吡啶-2-基]甲基}_2_甲氧基乙酰胺根據(jù)在實(shí)施例2的步驟E)中使用的操作方式，使用甲氧基乙酰氯使在前面步驟中 獲得的0. 15g胺進(jìn)行?；?。為此，使用0. 033g酰氯和溶解在20ml DCM中的88 yl三乙胺。在處理和蒸發(fā)溶 劑后，回收0. lg期望產(chǎn)物。G) N- {[6- (4-氯苯基)-5- (2，4_ 二氯苯基)_3_ ({[ (2_氟芐基)氨基甲?；鵠-氨 基}甲基)吡啶-2-基]甲基}_2_羥基乙酰胺0. lg在前面步驟中獲得的化合物根據(jù)在實(shí)施例5中使用的操作方式，使用0. 18ml 三溴化硼進(jìn)行處理。在處理后，產(chǎn)物通過二氧化硅色譜分離法進(jìn)行純化，其中用DCM/MeOH 梯度(MeOH從0至6% )洗脫。將包含純化產(chǎn)物的級(jí)分合并，并濃縮至干。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法使游離堿成鹽為鹽酸鹽 形式，得到0. 025g期望產(chǎn)物。LC/MS :MH+ = 601. 0 ；保留時(shí)間=9. 70 分鐘實(shí)施例8 (表I的化合物18)N-{[6_(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_{[(羥基乙?；?氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺A)N-{[6_(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_{[(甲氧基乙?；?氨基]甲基}吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺0. 35g N-{[6_(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_{[(甲氧基乙?；?氨基]-甲 基}吡啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺由0.40g ^{[2-(氨基甲基)-6-(4-氯 苯基)-5-(2，4-二氯苯基)吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺和0.084g甲氧 基乙酰氯，使用與實(shí)施例2的步驟E)相同的操作方式進(jìn)行制備。B)N-{[6_(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_{[(羥基乙酰基)氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺將0.35g在前面步驟中獲得的化合物溶于50ml DCM中。在氮?dú)夥障潞驮赺30°C， 緩慢地加入0. 6ml三溴化硼，然后在室溫下攪拌該反應(yīng)介質(zhì)12小時(shí)。加入100ml蒸餾水和 100ml DCM。有機(jī)相在Na2S04上干燥，過濾并在減壓下濃縮，得到期望產(chǎn)物。后者通過二氧化硅色譜分離法進(jìn)行純化，其中用DCM/MeOH梯度(MeOH從0至5% ) 洗脫。將包含純化產(chǎn)物的級(jí)分合并，并濃縮至干。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法，使如此純化的游離堿成鹽 為鹽酸鹽形式，得到0. 12g期望產(chǎn)物。LC/MS (條件 D) :MH+ = 622. 0 ；保留時(shí)間=1. 94 分鐘實(shí)施例9 (表I的化合物12)N-{[6-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-({[2-( 二甲基氨基)乙基]氨基}甲 基)吡啶-3-基]甲基}_4_[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺將0. 61g N，N_ 二甲基乙二胺和0. 288g K2C03置于20ml乙腈中。使該混合物回流， 然后向其加入0. 5g根據(jù)與實(shí)施例6的步驟A)相似的操作方式獲得的甲烷磺酸{6-(4_溴苯 基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-3-[({4_[(三氟甲基)硫代]苯甲酰}氨基)甲基]吡啶_2_基} 甲基酯。在回流時(shí)攪拌該反應(yīng)介質(zhì)4小時(shí)，然后在減壓下濃縮至干。蒸發(fā)的殘留物用150ml DCM和150ml蒸餾水吸收。有機(jī)相在Na2S04上干燥，過濾并在減壓下濃縮以得到粗產(chǎn)物形 式的產(chǎn)物。這種產(chǎn)物通過二氧化硅色譜分離法進(jìn)行純化，其中用DCM/MeOH梯度(MeOH從0 至4%)洗脫。將包含純化產(chǎn)物的級(jí)分合并和使其干燥，得到堿形式的期望產(chǎn)物。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法 使該純化產(chǎn)物成鹽為鹽酸鹽形式。獲得0. 030g期望鹽酸鹽。LC/MS :MH+ = 711. 0 ；保留時(shí)間=7. 58 分鐘實(shí)施例10 (表II的組合物20)N- {[6- (4-溴苯基)-5- (2,4- 二氯苯基)_2_ {[2- ( 二甲基氨基)乙氧基]甲基} 吡啶-3-基]甲基}-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺將0. 10g N，N_ 二甲基乙醇胺和0. llg叔-丁醇鉀置于在19ml 二噁烷中并在室溫 下攪拌該混合物20分鐘。0.6g根據(jù)與實(shí)施例6的步驟A)相似的操作方式獲得的甲烷磺酸{6_(4_溴苯 基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-3-[({4_[(三氟甲基)硫代]苯甲酰}氨基)甲基]吡啶_2_基} 甲酯溶于4ml 二噁烷中然后將其加入到反應(yīng)介質(zhì)中。在室溫下繼續(xù)攪拌該反應(yīng)介質(zhì)12小 時(shí)，然后蒸發(fā)至干和蒸發(fā)殘留物用150ml DCM和150ml蒸餾水吸收。有機(jī)相在Na2S04上干燥，過濾并在減壓下濃縮，得到產(chǎn)物。后者通過二氧化硅色譜分離法進(jìn)行純化，其中用DCM/MeOH梯度(在1小時(shí)30分 鐘內(nèi)MeOH從0至3% )洗脫。
將包含純化產(chǎn)物的級(jí)分合并，并使其干燥，得到堿形式的期望產(chǎn)物。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法使該純化產(chǎn)物成鹽為鹽酸鹽形式。獲得0. 170g期望鹽酸鹽。LC/MS :MH+ = 711. 9 ；保留時(shí)間=8. 73 分鐘實(shí)施例11 (表II的化合物21)丙基氨基甲酸[6_(4_溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-3-({[4_(三氟甲基)苯甲 酰]氨基}甲基)吡啶-2-基]甲酯將0. 300g在實(shí)施例1的步驟D)中獲得的化合物溶于10ml DCM中并向其中加入 0. 046g異氰酸正丙酯。在室溫下攪拌該反應(yīng)介質(zhì)2小時(shí)，然后加入100ml蒸餾水和100ml DCM。有機(jī)相用100ml蒸餾水洗滌，在Na2S04上干燥，過濾然后在減壓下濃縮，得到0. 400g 粗制產(chǎn)物。后者通過二氧化硅色譜分離法進(jìn)行純化，其中用DCM/MeOH梯度(在1小時(shí)30 分鐘內(nèi)MeOH從0至2% )洗脫。將包含純化產(chǎn)物的級(jí)分合并，并使其干燥，得到0. 15g期望產(chǎn)物。LC/MS :MH+ = 693. 8 ；保留時(shí)間=12. 06 分鐘實(shí)施例12 (表III的化合物26)N-{[2_(2-氨基乙氧基)-6-(4_氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)吡啶-3-基]甲 基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺A) 6- (4-氯苯基)-5- (2,4- 二氯苯基)_2_甲氧基煙腈將12. 6g在與申請(qǐng)W0/2003082191 A1 (實(shí)施例1的步驟B)相似的操作方式獲得 的6- (4-氯苯基)-5- (2,4- 二氯苯基)-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲腈溶解在48ml氯仿 中。加入37. 5g碳酸銀然后加入21ml甲基碘和在避光下加熱回流12小時(shí)。在返回至室溫 后，過濾該反應(yīng)介質(zhì)。濾液用水洗滌，在Na2S04上干燥，過濾并干燥，得到粗制產(chǎn)物。通過二氧化硅色譜分離法使期望產(chǎn)物與6_(4_氯苯基)-5-(2，4_ 二氯代-苯 基)-1_甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲腈分離，其中用DCM//MeOH(在1小時(shí)內(nèi)從0 至1%)洗脫。合并純化產(chǎn)物的級(jí)分，并濃縮至干。獲得4.33g期望產(chǎn)物。LC/MS :MH+ = 388. 8 ；保留時(shí)間=12. 28 分鐘B) 1-[6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲胺8. 7g在前面步驟中獲得的化合物溶解在200ml無水乙醇中。向該溶液加入40ml 20%氨水，49ml蒸餾水和4刮勺阮內(nèi)鎳。在使其與氫接觸后，強(qiáng)烈攪拌該介質(zhì)直至吸收了理 論體積的氣體。然后通過過濾去除鎳。固體用無水乙醇沖洗和濾液在減壓下濃縮，得到8. 54g粗 制產(chǎn)物。LC/MS :MH+ = 392. 9 ；保留時(shí)間=7. 53 分鐘C) N- {[6- (4-氯苯基)_5_ (2,4- 二氯苯基)_2_甲氧基吡啶_3_基]甲基} _4_ (三 氟甲基)苯甲酰胺4. 04g在前面步驟中獲得的產(chǎn)物溶解在68ml DCM中并向其加入2. 39g 4_三氟甲 基苯甲酸中，5. 06ml三乙胺和12. 32g PyBOP。在室溫下攪拌3小時(shí)后，該反應(yīng)介質(zhì)用100ml 蒸餾水洗滌，在Na2S04i干燥，過濾然后蒸發(fā)至干。如此獲得的粗制殘留物首先在二氧化硅 上進(jìn)行純化，其中用純DCM洗脫1小時(shí)。將該純化級(jí)分合并和使其干燥，得到5. 0g純化產(chǎn) 物。
然后0. 5g等分的這種產(chǎn)物通過快速色譜法在C18反相柱體上進(jìn)行純化，其中用甲 醇/水混合物(在1小時(shí)30分鐘內(nèi)從75/25至85/15)洗脫。將包含純化產(chǎn)物的級(jí)分合并， 并在減壓下濃縮，得到0. 281g期望產(chǎn)物。LC/MS :MH+ = 564. 8 ；保留時(shí)間=12. 62 分鐘D) N- {[6- (4-氯苯基)_5_ (2,4- 二氯苯基)_2_羥基吡啶_3_基]甲基} _4_ (三氟 甲基)苯甲酰胺將4. 5g在前面步驟中僅純化一次的產(chǎn)物溶解在21ml乙酸中。加入21ml氫溴酸 并使該反應(yīng)介質(zhì)回流15分鐘。在返回至室溫后，在0°C將該反應(yīng)介質(zhì)傾倒在75ml 10%氫 氧化鈉水溶液上。水相用150ml AcOEt萃取。如此獲得的有機(jī)相用100ml蒸餾水、100ml NaCl飽和 溶液洗滌，在Na2S04上干燥，過濾并在減壓下濃縮。獲得3.8lg期望產(chǎn)物。LC/MS :MH+ = 550. 8 ；保留時(shí)間=10. 69 分鐘E) N- ({6- (4-氯苯基)~5~ (2，4_ 二氯苯基)~2~ [2_ (1，3_ 二氧代 _1，3_ 二氫 _2H_ 異 吲哚-2-基)乙氧基]吡啶_3_基}甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺將lg在前面步驟中獲得的化合物溶于36ml甲苯中。向該溶液加入2. 0g碳酸銀， 隨后加入2.32g N-(2-溴乙基鄰苯二甲酰亞胺)。在回流下攪拌該反應(yīng)介質(zhì)48小時(shí)，在返 回至室溫后，然后通過過濾去除碳酸銀。濾液用150ml蒸餾水洗滌，在Na2S04上干燥，過濾 然后在減壓下濃縮，得到1.31g期望產(chǎn)物。LC/MS :MH+ = 723. 9 ；保留時(shí)間=12. 81 分鐘F) N- {[2- (2-氨基乙氧基)_6_ (4_氯苯基)_5_ (2,4- 二氯苯基)吡啶_3_基]-甲 基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺0. 74g在前面步驟中獲得的化合物溶于6. 5ml甲醇，加入0. 06ml 一水合胼然后使 該混合物回流24小時(shí)。在返回至室溫后，使該反應(yīng)介質(zhì)干燥。殘留物用250ml水和250ml DCM吸收。有機(jī)相用250ml 10%HC1萃取。酸性水相再用100ml DCM洗滌然后用稀釋的氫 氧化鈉堿化和用lOOmlDCM進(jìn)行萃取。有機(jī)相用100ml NaCl飽和水溶液洗滌，在Na2S04上干燥，過濾然后在減壓下濃縮， 得到0. 527g期望粗制產(chǎn)物。0. 230g等分的這種產(chǎn)物通過快速色譜法在C18反相柱體上進(jìn)行純化，其中甲醇/ 水混合物(用在1小時(shí)30分鐘內(nèi)60/40至90/10)洗脫。將包含純化產(chǎn)物的級(jí)分合并，并 在減壓下濃縮，得到0. 069g純化的期望產(chǎn)物。LC/MS :MH+ = 594. 0 ；保留時(shí)間=8. 55 分鐘實(shí)施例13 (表III的化合物22)^{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-{2_[(甲基磺?；?氨基]乙氧基} 吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺將0. 4g在實(shí)施例12的步驟F)中獲得的化合物溶于13ml DCM中。向該溶液加入 0. lml三乙胺和0. 06ml甲烷磺酰氯和在室溫下攪拌2小時(shí)。該反應(yīng)介質(zhì)用100ml DCM稀釋，然后用100ml蒸餾水洗滌。有機(jī)相在Na2S04上干燥，過濾然后在減壓下濃縮，得到0.411g粗制產(chǎn)物。后者通過快速色譜法在C18反相柱上進(jìn)行純化，其中用甲醇/水混合物(在1小時(shí)內(nèi)75/25至85/15) 洗脫。將包含純化產(chǎn)物的級(jí)分合并，并在減壓下濃縮得到0. 275g純化的期望產(chǎn)物。LC/MS :MH+ = 671. 8 ；保留時(shí)間=11. 83 分鐘實(shí)施例14(表III的化合物27)N-{[6-(4-氯苯基)-2-{2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]乙氧基} _5_ (2，4_ 二氯苯基) 吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺將0. 300g在實(shí)施例12的F)中獲得的化合物溶于13ml DCM中。先后向該溶液加 入0.053g環(huán)丙烷甲酸，0. 25ml三乙胺和0. 318g PyBOP。在室溫下攪拌該反應(yīng)介質(zhì)3小時(shí)， 然后加入100ml蒸餾水和100ml DCM。有機(jī)相用100ml蒸餾水洗滌，在Na2S04上干燥，過濾 然后在減壓下濃縮，得到0. 500g粗制產(chǎn)物。后者通過快速色譜法在C18反相柱上進(jìn)行純化，其中用甲醇/水混合物(在1小 時(shí)內(nèi)60/40至80/20)洗脫，然后在80/20穩(wěn)定期再洗滌1小時(shí)。將包含純化產(chǎn)物的級(jí)分合 并，并在減壓下濃縮，得到0. 231g純化的期望產(chǎn)物。LC/MS :MH+ = 661. 9 ；保留時(shí)間=12. 09 分鐘下面表I、II和III標(biāo)明了上面制備的化合物以及通過相似制備方法制備的化合 物的特征。因此，下表舉例說明了根據(jù)本發(fā)明化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。在下表中、nC3H7和iC3H7分別地代表丙基和異丙基。表 I 表II 表III 下面給出的對(duì)化合物3、13-19的NMR分析化合物3_H :DMS0-d6(250MHz) 8 (ppm) :3，91 :s :2H ；4，64 :d :2H ；4，70 :d :2H ；7，25 :d 2H ；7，34 :d :1H ；7，47 :dd :1H ；7，51 :d :2H ；7，66 :d :1H ；7，71 :s :1H ；7，84 :d :2H ；8，01 :d 2H ；8，41 :t :1H ；9，30 :t :1H.
化合物13RMN'H :DMS0-d6 (250MHz) 8 (ppm) :3，00-3, 14 :m :3H ；3，29-3, 54 :m :2H ； 3，76-3，96 :m :2H ;4，62 :d :2H ;4，74-5，09 :m :2H ;5，37 :s 1 :1H ；7,287,41 :m:3H ; 7，46-7，61 :m :3H ；7，71 :d :1H ；7，86 :d :2H ；7，90 :s :1H ；8，12 :d :2H ；9，53 :t :1H ；9，69 si :1H.化合物14RMN'H :DMS0-d6(250MHz) 8 (ppm) :3，05 :s :3H ；3，94-4, 29 :m :2H ；4，62 :d :2H ； 4，80-5，08 :m :2H ；7，29 :d :2H ；7，35 :d :1H ；7，46-7, 58 :m :3H ；7，71 :d :1H ；7，77 :s :1H ; 7，86 :d :2H ；7，90 :s :1H ；8，04 :s :1H ；8，11 :d :2H ；9，52 :t :1H ；9，74 :sl :1H.化合物15RMN'H :DMS0-d6(250MHz) 8 (ppm) :3，05 :s :3H ；3，11 :s :3H ；3，81-3, 93 :m :4H ； 4，63 :d :2H ；4，88-5, 14 :m :2H ；7，30-7, 40 :m :3H ；7，45-7, 59 :m :3H ；7，70 :d :1H ；7，85 :s 1H ；7，89 :d :2H ；8，14 :d :2H ；9，57 :t :1H ；10，28 :sl :1H.化合物16RMN'H :DMS0-d6 ( :250MHz) 8 (ppm) :3, 91 :s :2H ；4，65 :d :2H ；4，71 :d :2H ； 7，26-7，42 :m :5H ；7，47 :dd :1H ；7，67 :d :1H ；7，71 :s :1H ；7，84 :d :2H ；8，01 :d :2H ；8，41 t :1H ；9, 30 :t :1H.化合物17RMN'H :DMS0-d6(250MHz) 8 (ppm) :3，90 :s :2H ；4，21-4, 31 :m :2H ；4，35-4, 43 :m 2H ；4，60 :d :2H ；6，58 :sl :1H ；6，68 :sl :1H ；6，98-7, 18 :m :2H ；7，33 :s :7H ；7，50 :dd :1H ； 7，58 :s :1H ；7，70 :d :1H ；8，38 :t :1H.化合物18RMN'H :DMS0-d6(250MHz) 8 (ppm) :3, 91 :d :2H ；4，66 :d :2H ；4，71 :d :2H ；5，66 t :1H ；7，26-7，43 :m :5H ；7，47 :dd :1H ；7，67 :d :1H ；7，70 :s :1H ；7，88 :d :2H ；8，09 :d :2H ； 8，42 :t :1H ；9，34 :t :1H.化合物19RMN'H :DMS0-d6(250MHz) 8 (ppm) :2, 36 :t :2H ；3，66 :t :2H ；3，72-3, 85 :m :2H ； 4，65 :t :2H ；7，27-7，42 :m :5H ；7，44 :dd :1H ；7，64-7, 71 :m :2H ；7，88 :d :2H ；8，10 :d :2H ； 8，42 :t :1H ；9, 35 :t :1H.在由M. Rinaldi-Carmona 等(FEBS Letters, 1994，350，240-244)描述的試驗(yàn)條件 下，式(I)化合物具有特別好的對(duì)大麻素受體CB1體外親和力(IC5Q ^ 5. 1(TM)。式(I)化合物的拮抗性質(zhì)通過在腺苷酸-環(huán)化酶抑制模型中獲得的結(jié)果得 到證實(shí)，該模型如描述在 M. Bouaboula 等，J. Biol. Chem.，1995,270,13973-13980， M. Rinaldi-Carmona 等，J. Pharmacol. Exp. Ther. ，1996,278,871-878 禾口 M. Bouaboula 等， J.Biol.Chem.，1997,272,22330-22339 中。根據(jù)本發(fā)明的化合物與存在于腦中的受體CB1的互相作用在小鼠中使用在靜脈 內(nèi)注射或者口服給藥之后[3H]-CP55940的先體外后體內(nèi)的結(jié)合試驗(yàn)(test de binding) 進(jìn)行測(cè)定，所述試驗(yàn)如描述在 M. Rinaldi-Carmona 等，F(xiàn)EBS Letters, 1994，350，240-244， M. Rinaldi-Carmona 等，Life Sciences，1995，巡，1941-1947 和 M. Rinaldi-Carmona 等，J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004,310,905-914 中。根據(jù)本發(fā)明的化合物與存在于外周的受體CB1的互相作用在小鼠中使用CP55940 在口服給藥后對(duì)腸胃?jìng)鬏數(shù)囊种菩Ч幕貜?fù)試驗(yàn)(test dereversion)進(jìn)行測(cè)定，所述試驗(yàn) 如描述在 M. Rinaldi-Carmona 等，J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004,310,905-914 中。式(I)化合物與它們作為藥物的用途是可相容的。因此，根據(jù)其另一方面，本發(fā)明的目的是用于人類或者獸類醫(yī)學(xué)的藥物，其包含式 (I)化合物，或后者與可藥用酸的加成鹽。因此，根據(jù)本發(fā)明的化合物在人類或者動(dòng)物中(特別地在非限制性包括狗、貓、 馬、牛、羊的哺乳動(dòng)物中)用于治療或者預(yù)防涉及大麻素受體CBi的疾病。例如，并非限制性地，式(I)化合物用作為作用于精神病的藥物(n^dicaments psychotropes)，特別地用于治療精神障礙，其包括憂慮癥、抑郁癥、情感性精神障礙、失眠、 譫妄癥(troubles d6lirants)、強(qiáng)迫癥、一般精神病(psychoses en g6n6ral)、精神分裂 癥、在活動(dòng)過強(qiáng)的兒童中的注意缺陷和多動(dòng)癥(TDAH)，以及用于治療與使用作用于精神的 物質(zhì)(substances psychotropes)有關(guān)的病癥，特別地在物質(zhì)濫用和/或物質(zhì)依賴情況中， 包括酒精依賴和煙堿依賴。根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物可以用作為用于治療以下疾病的藥物偏頭痛、緊張 (stress)、心身起因的疾病(maladies d，origin印sychosomatique)、恐慌發(fā)作、癲癇癥、運(yùn) 動(dòng)障礙，特別地運(yùn)動(dòng)困難(dyskin6sies)或者帕金森癥、顫抖(tremblements)和肌張力障礙。根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物還可以用作藥物，所述藥物用于治療記憶障礙、認(rèn)知 障礙，特別地用于治療老年性癡呆、阿爾茨海默氏疾病(maladies d'Alzheimer)，以及用于 治療注意障礙或者意識(shí)障礙(troublesde la vigilance) 0而且，式(I)化合物可以用作神經(jīng)保護(hù)劑，其用于治療局部缺血、顱腦損傷和治療 急性或者慢性神經(jīng)變性疾病包括舞蹈病、亨廷頓氏舞蹈病(choice de Huntington)和抽 動(dòng)移語(yǔ)綜合征(syndrome de Tourette)。根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物可以用作為藥物，所述藥物用于治療下列疼痛神 經(jīng)病理性疼痛、急性外周疼痛(douleur aigues p6riph6riques)、炎癥起因的慢性疼痛 (douleurs chroniques d，originein flammatoire)禾口 由抗癌治療所弓|起疼痛。根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物可以用作在人類或者獸醫(yī)學(xué)中的藥物，其用于預(yù)防和 治療食欲障礙、欲望障礙(troubles de appetence)(對(duì)糖果、糖類、藥物、酒精或者任何引 起欲望的物質(zhì))和/或進(jìn)食障礙，特別地用于治療肥胖癥或者食欲過盛以及用于治療II型 糖尿病或者非胰島素依賴型糖尿病和用于治療血脂異常和代謝綜合征。因此，根據(jù)本發(fā)明 的式(I)化合物用于治療肥胖癥和與肥胖癥有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，尤其心血管的風(fēng)險(xiǎn)。此外，根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物可以用作為藥物，該藥物用于治療和預(yù)防胃 腸病、腹瀉癥、潰瘍、嘔吐、膀胱和泌尿疾病、酒精引起的或非酒精引起的肝臟疾病，如慢 性硬化、纖維化、肝脂肪變性、脂肪性肝炎(St6at0h6patite)；以及內(nèi)分泌起因的病癥、 心血管疾病、血壓過低、動(dòng)脈粥樣硬化、出血性休克、膿毒性休克(choc s印tique)、哮喘、 慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、Raynaud綜合征、青光眼、生育疾病(troubles de la fertility)、早產(chǎn)、妊娠中止(interruption de )、炎癥性現(xiàn)象、免疫系統(tǒng)疾病，特別地自身免疫疾病和神經(jīng)炎癥如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、導(dǎo)致脫髓鞘的疾病、多 發(fā)性硬化、傳染性和病毒性疾病，如腦炎、腦卒中(accidents vasculaires cerebraux), 以及作為用于抗癌化療、用于治療Guillain-BarW綜合征和用于治療骨疾病和骨質(zhì) 疏松癥的藥物。此外，根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物由于它們抗由藥物引起的心肌毒性 (cardiotoxicite)的保護(hù)作用而可以進(jìn)行使用。根據(jù)本發(fā)明，式(I)化合物最特別地用于制備藥物，該藥物用于預(yù)防和治療精 神疾病，特別地精神分裂癥、注意障礙和意識(shí)障礙、在活動(dòng)過強(qiáng)的兒童中的注意缺陷和 多動(dòng)癥(TDAH)；用于預(yù)防治療記憶缺陷和認(rèn)知障礙；用于預(yù)防和治療物質(zhì)依賴和物質(zhì) 戒除(sevragedmne substance)，特別地酒精依賴、煙堿依賴、酒精戒除(le sevrage alcoolique)和煙草戒除；急性或者慢性神經(jīng)變性疾病。更特別地，根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物用于藥物制備，所述藥物可用于治療和預(yù) 防食欲障礙、欲望障礙、代謝紊亂、肥胖癥、II型糖尿病、代謝綜合征、血脂異常、胃腸道疾 病、炎癥性現(xiàn)象、免疫系統(tǒng)疾病、精神疾病、酒精依賴和煙堿依賴。根據(jù)它的一個(gè)方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物、其可藥用鹽用于治療如上所指出 的障礙和疾病的用途。根據(jù)它的另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含根據(jù)本發(fā)明的化合物作為 活性成分。這些藥物組合物包含有效劑量的至少一種本發(fā)明的化合物，或所述化合物的可 藥用鹽，以及至少一種可藥用賦形劑。所述賦形劑根據(jù)藥物形式和希望的給藥方式在本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常賦 形劑中進(jìn)行選擇。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以包含，除了式(I)化合物以外，一種(或多種)其它 可用于治療上面指出的障礙和疾病的活性成分。因此，本發(fā)明目的還是藥物組合物，其包含與一種(或多種)選自以下治療醫(yī)學(xué)種 類中的一種的活性成分并用的根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物-另一種大麻素受體CB1拮抗劑或變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(modulateursallosteriques)；-大麻素受體CB2調(diào)節(jié)劑；-血管緊張素II受體AI\拮抗劑；_轉(zhuǎn)化酶抑制劑；-鈣拮抗劑；-利尿劑；受體阻滯劑；-抗高血脂藥或者抗高膽留醇血藥；-抗糖尿病劑；-其它抗肥胖癥或?qū)Υx紊亂起作用的藥劑；-煙堿激動(dòng)劑，部分煙堿激動(dòng)劑(agonistenicotinique partiel)；-抗抑郁癥藥、抗精神病藥、抗焦慮藥；-抗癌劑或者抗增殖劑(agentantiproliferatif)；-阿片樣物質(zhì)拮抗劑；以及
_記憶改善劑；-可用于治療酒精中毒或者戒除癥狀的藥劑；-可用于治療骨質(zhì)疏松癥的藥劑；-非甾族或者甾族消炎藥；-抗感染藥；-止痛劑；-止喘藥。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物，其可藥用鹽的一種或它們的溶劑化物的 一種和和并用的其它活性成分可以同時(shí)、分別或隨時(shí)間分開給藥。對(duì)于“同時(shí)使用”，理解為給藥在單一相同的藥物形式內(nèi)包含的根據(jù)本發(fā)明組合物 的化合物。對(duì)于“分別使用”，理解為在相同時(shí)間內(nèi)給藥根據(jù)本發(fā)明組合物的兩種化合物，每 種包含在不同的藥物形式內(nèi)。對(duì)于“隨時(shí)間分開使用”，理解為先后給藥本發(fā)明組合物的第一化合物(包含在一 種藥物形式內(nèi))，然后根據(jù)本發(fā)明組合物的第二化合物(包含在不同的藥物形式內(nèi))。在這 種情況下，在給藥根據(jù)本發(fā)明組合物的第一化合物和給藥根據(jù)本發(fā)明相同組合物的第二化 合物之間經(jīng)過的間隔時(shí)間一般地不超過24小時(shí)。在用于口服、舌下、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、體表、局部、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮或者直腸給 藥的本發(fā)明的藥物組合物中，上面式(I)的活性成分或者它的任選的鹽可以以單位給藥形 式與傳統(tǒng)的藥物賦形劑混合對(duì)動(dòng)物和人類給藥以用于預(yù)防或者治療上述障礙或者疾病。適當(dāng)?shù)膯挝唤o藥形式包括通過口服途徑的形式，如片劑、軟或硬膠囊、粉末、顆粒 和口服溶液或懸浮液，舌下、含服、氣管內(nèi)、眼內(nèi)、鼻內(nèi)、通過吸入的給藥形式，體表、經(jīng)皮、皮 下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥形式，直腸給藥形式和植入物。對(duì)于體表施用，可以在乳膏、凝膠、軟 膏或者洗液中使用根據(jù)本發(fā)明的化合物。舉例來說，根據(jù)本發(fā)明的化合物的單位給藥形式(片劑)可以包含以下組分根據(jù)本發(fā)明的化合物50.0mg甘露醇223. 75mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6.0mg玉米淀粉15. Omg羥丙基甲基纖維素2.25mg硬脂酸鎂3. Omg通過口服途徑，每天給藥的活性成分的劑量可以達(dá)到0. 01-100mg/Kg,以一次或多 次攝取，優(yōu)選地0. 02-50mg/Kg?？赡艽嬖谔囟ㄇ闆r，其中更高的或更低的劑量是適當(dāng)?shù)?；這些劑量不脫離本發(fā)明 的范圍。根據(jù)慣例，適合于每個(gè)患者的劑量由醫(yī)師根據(jù)給藥方式和所述患者的體重和反應(yīng) 進(jìn)行確定。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，它還涉及治療上述病狀的方法，其包括向患者給藥有 效劑量的根據(jù)本發(fā)明的化合物。
權(quán)利要求
下式的化合物其中-Q代表氧原子、硫原子或基團(tuán)-NR1-，其中R1代表氫原子或(C1-C4)烷基；-Z代表基團(tuán)-N(R3)XR4、-N(R3)COOR5或-OCON(R3)R5；-X代表基團(tuán)-CO-、-SO2-、-CON(R6)-或-CSN(R6)-；-R3代表氫原子或(C1-C4)烷基；-R4代表о(C3-C10)烷基，其被CF3取代或未被取代；о非芳族(C3-C12)碳環(huán)狀基團(tuán)，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代基、氰基；о飽和或不飽和的，含氧的、含硫的或含氮的3-8個(gè)原子的雜環(huán)基團(tuán)，其是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的取代基取代鹵素原子、(C1-C4)烷基、羥基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C4)烷基硫代基、氰基、硝基和氧代基；о吲哚基，其是未被取代的或被以下基團(tuán)取代鹵素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、羥基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C4)烷基硫代基、氰基或硝基；о四氫萘基；萘基；о苯并噻吩基或苯并呋喃基；о苯基，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次鹵素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟甲硫基、氰基、硝基、(C1-C4)烷?；⒈交?、S(O)nAlk、OS(O)nAlk或NR7R8；о苯并二氧雜環(huán)戊烯基；о苯氧基亞甲基或1-苯氧基亞乙基，其中所述苯基是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次鹵素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟甲硫基、氰基、硝基、(C1-C4)烷?；⒈交?、S(O)nAlk、OS(O)nAlk或NR7R8；所述亞甲基或亞乙基是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次(C1-C4)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基；о苯基環(huán)丙基，該苯基是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次鹵素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟甲硫基、氰基、硝基、(C1-C4)烷?；?、苯基、S(O)nAlk、OS(O)nAlk或NR7R8；о(C1-C2)亞烷基，其被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的選自以下的取代基取代(i)C3-C12非芳族碳環(huán)狀基團(tuán)，其是未被取代的或被相同或不同的(C1-C4)烷基取代一次或多次；(ii)苯基，其是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的取代基取代鹵素原子、(C1-C4)烷基、羥基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C4)烷?；?、氰基、硝基、苯基、S(O)nAlk、OS(O)nAlk或NR7R8基團(tuán)；(iii)飽和或不飽和的，含氧的、含硫的或含氮的3-8個(gè)原子的雜環(huán)基團(tuán)，其是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的取代基取代鹵素原子、(C1-C4)烷基、羥基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C4)烷基硫代基、氰基或硝基；о而且，當(dāng)X代表基團(tuán)-CON(R6)-或-CSN(R6)-時(shí)，R4可以代表基團(tuán)(C1-C6)烷?；虮郊柞；蚱S基羰基，所述基團(tuán)的苯基是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的取代基取代鹵素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟甲硫基、氰基、硝基、(C1-C4)烷?；?、苯基、S(O)nAlk、OS(O)nAlk或NR7R8基團(tuán)；-R5代表苯基，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次鹵素原子或(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟甲硫基、S(O)nAlk、OS(O)nAlk或NR7R8基團(tuán)；-R6代表氫原子或(C1-C4)烷基；-或R4和R6與跟它們連接的氮原子一起構(gòu)成3-8個(gè)原子的雜環(huán)基團(tuán)，其可能包含第二個(gè)選自氧，硫或氮原子的雜原子，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷?；?、NR7R8或CONR7R8或苯基；所述苯基是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或OS(O)nAlk、S(O)nAlk或NR7R8；-R7和R8彼此獨(dú)立地各自代表氫原子、(C1-C4)烷基，或R7和R8與跟它們連接的氮原子一起構(gòu)成4-8個(gè)原子的飽和雜環(huán)基團(tuán)，其可包含其它選自氮、氧或硫原子的雜原子；-Ar1和Ar2彼此獨(dú)立地各自代表苯基，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次鹵素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫代基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氰基、硝基、S(O)nAlk、OS(O)nAlk或NR7R8；-Y代表基團(tuán)-R1’、-OR5’、-N(R3’)X’R4’、-N(R3’)COOR5’、-NR7’R8’、-CON(R3’)R5’、-CSN(R3’)R5’、-C(O)R2’、-C(O)-O-R2’、-SO2R2’、-SO2N(R3’)R5’或-OCON(R3’)R5’；-R1’代表基團(tuán)-CN或飽和或不飽和的，含氧的、含硫的或含氮的3-8個(gè)原子的雜環(huán)基團(tuán)，其可能包含第二個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，其是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的取代基取代鹵素原子、(C1-C4)烷基、羥基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C4)烷基硫代基、氰基、硝基或被氧代基取代；-X’代表基團(tuán)-CO-、-SO2-、-CON(R6’)-或-CSN(R6’)-；-R2’代表о(C1-C10)烷基，其是未被取代的或被選自以下的取代基取代CF3、(C1-C4)烷氧基和羥基；о非芳族(C3-C12)碳環(huán)狀基團(tuán)，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次鹵素原子、(C1-C4)烷基、羥基、三氟甲基或(C1-C4)烷氧基、о苯基，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次鹵素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟甲硫基、S(O)nAlk或OS(O)nAlk；о芐基，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次鹵素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟甲硫基、S(O)nAlk或OS(O)nAlk；-R3’代表氫原子或(C1-C4)烷基；-R4’代表о(C1-C10)烷基，其是未被取代的或被基團(tuán)CF3取代；о非芳族(C3-C12)碳環(huán)狀基團(tuán)，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次(C1-C4)烷基、羥基、鹵素原子、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-4)烷基硫代基或氰基；о飽和或不飽和的，含氧的、含硫的或含氮的3-8個(gè)原子的雜環(huán)基團(tuán)，其是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的取代基取代鹵素原子、(C1-C4)烷基、羥基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C4)烷基硫代基、氰基、硝基和氧代基；о吲哚基，其是未被取代的或被以下基團(tuán)取代鹵素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、羥基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C4)烷基硫代基、氰基或硝基；о四氫萘基；萘基；о苯并噻吩基或苯并呋喃基；о苯基，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次鹵素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟甲硫基、氰基、硝基、(C1-C4)烷酰基、苯基、S(O)nAlk、OS(O)nAlk或NR7’R8’；о苯并二氧雜環(huán)戊烯基；о苯氧基亞甲基或1-苯氧基亞乙基，其中所述苯基是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次鹵素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟甲硫基、氰基、硝基、(C1-C4)烷酰基、苯基、S(O)nAlk、OS(O)nAlk或NR7’R8’；其中亞甲基或亞乙基是未被取代的或用(C1-C4)烷基或用(C3-C7)環(huán)烷基取代一次或多次；о苯基環(huán)丙基，該苯基是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次鹵素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟甲硫基、氰基、硝基、(C1-C4)烷?；⒈交?、S(O)nAlk、OS(O)nAlk或NR7’R8’；о(C1-C2)亞烷基用一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的選自以下的取代基取代(i)C3-C12非芳族碳環(huán)狀基團(tuán)，其是未被取代的或被(C1-C4)烷基取代一次或多次；(ii)苯基，其是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的取代基取代鹵素原子、(C1-C4)烷基、羥基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C4)烷酰基、氰基、硝基、苯基、S(O)nAlk、OS(O)nAlk或NR7’R8’；(iii)飽和或不飽和的，含氧的、含硫的或含氮的3-8個(gè)原子的雜環(huán)基團(tuán)，其是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的取代基取代鹵素原子、(C1-C4)烷基、羥基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C4)烷基硫代基、氰基或硝基；о而且，當(dāng)時(shí)X’代表基團(tuán)-CON(R6’)-或-CSN(R6’)-、R4’可以代表基團(tuán)(C1-C6)烷酰基或苯甲?；蚱S基羰基，所述基團(tuán)的苯基是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代鹵素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟甲硫基、氰基、硝基、(C1-C4)烷酰基、苯基、S(O)nAlk、OS(O)nAlk或NR7’R8’；-R5’代表о氫原子；о(C1-C10)烷基，其是未被取代的或被基團(tuán)CF3取代；о非芳族(C3-C12)碳環(huán)狀基團(tuán)，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次鹵素原子、(C1-C4)烷基、羥基、三氟甲基或(C1-C4)烷氧基；о苯基，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次鹵素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟甲硫基、S(O)nAlk、OS(O)nAlk或NR7’R8’-或者R3’和R5’與跟它們連接的氮原子一起構(gòu)成3-8個(gè)原子的雜環(huán)基團(tuán)，其可能包含第二個(gè)選自氧、硫或氮原子的雜原子，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次鹵素原子、三氟甲基、(C1-C4)烷基、苯基或NR7’R8’、CONR7’R8’；其中所述(C1-C4)烷基是未被取代的或被三氟甲基取代；和所述苯基是未被取代的或被以下取代基取代一次或多次鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、OS(O)nAlk或S(O)nAlk；-R6’代表氫原子或(C1-C4)烷基；-或R4’和R6’與跟它們連接的氮原子一起構(gòu)成3-8個(gè)原子的雜環(huán)基團(tuán)，其可能包含第二個(gè)選自氧、硫或氮原子的雜原子，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次(C1-C4)烷基、苯基、鹵素原子、羥基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C4)烷基硫代基、氧代基、(C1-C4)烷?；R7’R8’或CONR7’R8’；所述(C1-C4)烷基是未被取代的或被三氟甲基取代；和所述苯基是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、OS(O)nAlk或S(O)nAlk；-R7’和R8’彼此獨(dú)立地各自代表氫原子、(C1-C4)烷基或R7’和R8’與跟它們連接的氮原子一起構(gòu)成4-8個(gè)原子的飽和雜環(huán)基團(tuán)，其可包含其它選自氮、氧或硫原子的雜原子；-Alk代表直鏈或支鏈的(C1-C7)烷基；-Alk’代表直鏈或支鏈的(C1-C5)烷基；-n代表0、1或2；-k代表0或1；-m代表0或1；呈堿形式或與酸的加成鹽形式。FPA00001136373300011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，特征在于所述化合物(I)對(duì)應(yīng)于以下化合物-式(IA1)化合物，其中Y代表基團(tuán)-C(O)R2,；-式(IB1)化合物，其中Y代表基團(tuán)-SO2R2’ ；-式(IC1)化合物，其中Y代表基團(tuán)-CON(R3，)R5，；-式(ID1)化合物，其中Y代表基團(tuán)-CSNR3, R5,；-式(IE1)化合物，其中Y代表基團(tuán)-C(0)-0-R2，；-式(IF1)化合物，其中Y代表基團(tuán)_NR7，R8，；-式(u1)化合物，其中y代表基團(tuán)-or5,； -式(im1)化合物，其中y代表基團(tuán)-rr ；其中k代表1，q代表nr1, r1優(yōu)選地為氫原子或甲基，alk’代表直鏈(c2-c4)烷基，和 其它取代基如在權(quán)利要求1中所定義；呈堿形式或與酸的加成鹽形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，特征在于r2，、r3，、r5，、r7，和r8，優(yōu)選地具有下面的定義 -r2，代表-(c1-c10)烷基，其是未被取代的或被選自以下的取代基取代cf3、(c1-c4)烷氧基或羥基；-非芳族(c3-c12)碳環(huán)狀基團(tuán)，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基 取代一次或多次鹵素原子、(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、羥基或三氟甲基；-苯基，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次鹵素 原子、(c1-c4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(c1-c4)烷氧基、(c1-c4)烷基硫代基或三氟甲硫 基；-芐基，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次鹵素 原子、(c1-c4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(c1-c4)烷氧基、(c1-c4)烷基硫代基或三氟甲硫 基；-r3'代表氫原子或(c1-c4)烷基； -r5，代表 -氫原子；-(c1-c10)烷基，其是未被取代的或被基團(tuán)cf3取代；-非芳族(c3-c12)碳環(huán)狀基團(tuán)，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基 取代一次或多次鹵素原子、(c1-c4)烷基、羥基、三氟甲基、(c1-c4)烷氧基；-苯基，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次鹵素 原子、(c1-c4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(c1-c4)烷氧基、(c1-c4)烷基硫代基或三氟甲硫 基；-r3'和r5，與跟它們連接的氮原子一起構(gòu)成3-8個(gè)原子的雜環(huán)基團(tuán)，其可能包含第二個(gè) 選自氧、硫或氮原子的雜原子，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代 一次或多次鹵素原子、三氟甲基或未被取代的或被三氟甲基取代的(c1-c4)烷基；-r7,和r84皮此獨(dú)立地各自代表氫原子或(c1-c4)烷基，或r7,和r8,與跟它們連接的氮原 子一起，構(gòu)成4-8個(gè)原子的飽和雜環(huán)基團(tuán)，其可包含其它選自氮、氧或硫原子的雜原子； 呈堿形式或與酸的加成鹽形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3任一項(xiàng)的式(i)化合物，特征在于所述化合物對(duì)應(yīng)于式(ia1)、 (ib1)、(ic1)和(ij1)化合物；呈堿形式或與酸的加成鹽形式。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式(i)化合物，特征在于式(i)化合物對(duì)應(yīng)于下面的化合物 -式(ib2)化合物，其中y代表基團(tuán)-so2r2’ ；-式(ic2)化合物，其中y代表基團(tuán)-con(r3，)r5，； -式(if2)化合物，其中y代表基團(tuán)_nr7，r8，； -式(u2)化合物，其中y代表基團(tuán)-or5,；-式(ik2)化合物，其中y代表基團(tuán)-so2n(r3，)r5，；其中k代表1，q代表氧原子，alk’代表直鏈(c2-c4)烷基，和其它取代基如在權(quán)利要求 1中所定義；呈堿形式或與酸的加成鹽形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，特征在于r2，、r3，、r5，、r7，和r8，具有下面的定義 -r2，代表-(c1-c10)烷基，其是未被取代的或被選自以下的取代基取代cf3、(c1-c4)烷氧基或羥基；-(c3-c12)非芳族碳環(huán)基團(tuán)，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代 一次或多次鹵素原子、(c1-c4)烷基、羥基、三氟甲基、(c1-c4)烷氧基；-苯基，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次鹵素 原子、(c1-c4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(c1-c4)烷氧基、(c1-c4)烷基硫代基或三氟甲硫 基；-r3'代表氫原子或(c1-c4)烷基 -r5，代表 -氫原子；-(c1-c10)烷基，其是未被取代的或被基團(tuán)cf3取代；_非芳族(c3-c12)碳環(huán)狀基團(tuán)，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基 取代一次或多次鹵素原子、(c1-c4)烷基、羥基、三氟甲基或(c1-c4)烷氧基；-苯基，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次鹵素 原子、(c1-c4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(c1-c4)烷氧基、(c1-c4)烷基硫代基和三氟甲硫 基；-r3'和r5，與跟它們連接的氮原子一起構(gòu)成3-8個(gè)原子的雜環(huán)基團(tuán)，其可能包含第二個(gè) 選自氧、硫或氮原子的雜原子，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代 一次或多次鹵素原子、三氟甲基或未被取代的或被三氟甲基取代的(c1-c4)烷基；-r7,和r8,彼此獨(dú)立地各自代表氫原子、(c1-c4)烷基或r7,和r8,與跟它們連接的氮原子 一起構(gòu)成4-8個(gè)原子的飽和雜環(huán)基團(tuán)，其可包含其它選自氮、氧或硫原子的雜原子； 呈堿形式或與酸的加成鹽形式。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式(i)化合物，特征在于所述式(i)化合物對(duì)應(yīng)于下面的化合物 -式(ia3)化合物，其中y代表基團(tuán)-c(o)r2,；-式(ib3)化合物，其中y代表基團(tuán)-so2r2’ ； -式(ic3)化合物，其中y代表基團(tuán)-con(r3，)r5，； -式(if3)化合物，其中y代表基團(tuán)_nr7，r8，； -式(ih3)化合物，其中y代表基團(tuán)_n(r3’)x，r4,； -式(u3)化合物，其中y代表基團(tuán)-or5,； -式(im3)化合物，其中y代表基團(tuán)-rr ； -式(il3)化合物，其中y代表基團(tuán)-ocon-(r3o r5-；其中k代表0，m代表o或1，q代表氧原子，Alk’代表直鏈(c2-c4)烷基，其它取代基如 在權(quán)利要求1中所定義；呈堿形式或與酸的加成鹽形式。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，特征在于R1，、R2，、R3，、R4，、R5，、R6，、R7，、R8，和X’具有下面 的定義-R1'代表含氧的、含硫的或含氮的，飽和或不飽和的3-8個(gè)原子的雜環(huán)基團(tuán)，其可能包 含第二個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，其是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以 下的取代基取代鹵素原子、(C1-C4)烷基、羥基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、三 氟甲硫基、(C1-C4)烷基硫代基或被氧代基取代；-X，代表基團(tuán)-CO-、-SO2-, -CON (R6,)-或-CSN (R6,)-； -R2，代表-(C1-C10)烷基，其是未被取代的或被選自以下的取代基取代CF3、(C1-C4)烷氧基或羥基；-非芳族(C3-C12)碳環(huán)狀基團(tuán)，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基 取代一次或多次鹵素原子、(C1-C4)烷基、羥基、三氟甲基或(C1-C4)烷氧基；-苯基，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次鹵素 原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代基或三氟甲硫 基；-R3'代表氫原子或(C1-C4)烷基； -R4，代表-(C1-C10)烷基，其是未被取代的或被基團(tuán)CF3取代；_非芳族(C3-C12)碳環(huán)狀基團(tuán)，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基 取代一次或多次(C1-C4)烷基、羥基、鹵素原子、三氟甲基或(C1-C4)烷氧基；-飽和或不飽和的，含氧的、含硫的或含氮的3-8個(gè)原子的雜環(huán)基團(tuán)，其是未被取代的 或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下的取代基取代鹵素原子、(C1-C4)烷基、羥基、三氟 甲基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C4)烷基硫代基或氧代基；_苯基，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次鹵素 原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟 甲硫基或NR7，R8,； -R5，代表 -氫原子；-(C1-C10)烷基，其是未被取代的或被基團(tuán)CF3取代；_非芳族(C3-C12)碳環(huán)狀基團(tuán)，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基 取代一次或多次鹵素原子、(C1-C4)烷基、羥基、三氟甲基或(C1-C4)烷氧基；-苯基，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代一次或多次鹵素 原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟甲硫 基、S(O)nAlk 或 OS(O)nAlk ；-R3'和R5，與跟它們連接的氮原子一起構(gòu)成3-8個(gè)原子的雜環(huán)基團(tuán)，其可能包含第二個(gè) 選自氧、硫或氮原子的雜原子，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代基取代 一次或多次鹵素原子、(C1-C4)烷基、NR7, R8,或CONRr R8,； -R6-代表氫原子或(C1-C4)烷基；-或R4，和R6，與跟它們連接的氮原子一起構(gòu)成3-8個(gè)原子的雜環(huán)基團(tuán)，其可能包含 第二個(gè)選自氧、硫或氮原子的雜原子，其是未被取代的或被相同或不同的選自以下的取代 基取代一次或多次鹵素原子、羥基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、 (C1-C4)烷基硫代基、氧代基，或被是未被取代的或被三氟甲基取代的(C1-C4)烷基取代；-R7,和R8,彼此獨(dú)立地各自代表氫原子、(C1-C4)烷基或R7,和R8,與跟它們連接的氮原子 一起構(gòu)成4-8個(gè)原子的飽和雜環(huán)基團(tuán)，其可包含其它選自氮、氧或硫原子的雜原子； -和Alk代表直鏈或支鏈的(C1-C7)烷基； 呈堿形式或與酸的加成鹽形式。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的式(I)化合物，特征在于Z對(duì)應(yīng)于下列基團(tuán) -(Z1) -N (R3) COR4 ；-(Z2) -N (R3) SO2R4 ； -和(Z3) -N (R3) CON (R6) R4 ； 呈堿形式或與酸的加成鹽形式。
10.根據(jù)權(quán)利要求10的式(I)化合物，特征在于所述化合物為-N-{[6-(4-溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2-{[(羥基乙?；?氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基} -4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；-N- {[6- (4-溴苯基)-5- (2,4- 二氯苯基)-2- {[ (2-羥基乙基)(甲基)-氨基]甲基} 吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；-N- {[2- {[ (3-氨基-3-氧代丙基)(甲基)氨基]甲基} -6- (4-溴苯基)-5- (2，4- 二 氯苯基)吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；-N- {[6- (4-溴苯基)-5- (2,4- 二氯苯基)-2- ({甲基[2-(甲基磺?；?乙基]氨基} 甲基)吡啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺；-N-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2-{[(羥基乙?；?氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}-4_[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；-N-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-3-({[(2_氟芐基)氨基甲?；鵠氨基}甲 基)吡啶-2-基]甲基} -2-羥基乙酰胺；-N-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2-{[(羥基乙?；?氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺；-N-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2-{[(3_羥基丙酰基)氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺； 呈堿形式或呈與酸的加成鹽形式。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的式(I)化合物，特征在于所述化合物為-N-{[6-(4-溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2-{[(羥基乙?；?氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基} -4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；-N-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2-{[(羥基乙?；?氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}-4_[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；4-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-({[(2-氟芐基)氨基甲酰基]氨基}甲 基)吡啶-2-基]甲基} -2-羥基乙酰胺；-N-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2-{[(羥基乙?；?氨基]甲基}吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；呈堿形式或呈與酸的加成鹽形式。
12.式(XXV)化合物 其中Ar1和Ar2為如對(duì)于權(quán)利要求1的式(I)化合物所定義。
13.式(XX)化合物 其中Z、Ar1和Ar2為如對(duì)于權(quán)利要求1的式(I)化合物所定義。
14.根據(jù)權(quán)利要求I3的化合物，特征在于Z對(duì)應(yīng)于-NH-SO2-R4、-NH-COR4、-NH-CO-NHR4 或-NH-CS-NHR4。
15.根據(jù)權(quán)利要求12的式(XXV)化合物用于制備權(quán)利要求1的式(I)化合物的用途。
16.根據(jù)權(quán)利要求13和14任一項(xiàng)的式(XX)化合物用于制備權(quán)利要求1的式(I)化合 物的用途。
17.藥物，特征在于它包含根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的式(I)化合物，或這種化合物 與可藥用酸的加成鹽。
18.藥物組合物，特征在于它包含根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的式(I)化合物，或這種 化合物與可藥用酸的加成鹽，以及至少一種可藥用賦形劑。
19.如在權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和 /或預(yù)防精神紊亂、物質(zhì)依賴和物質(zhì)戒除、認(rèn)知障礙、注意障礙或者意識(shí)障礙、急性或者慢性 神經(jīng)變性疾病。
20.如在權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和 /或預(yù)防代謝紊亂、欲望障礙、食欲障礙、肥胖癥、食欲過盛、糖尿病、代謝綜合征、血脂異常。
21.如在權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和 /或預(yù)防疼痛、神經(jīng)病理性疼痛、急性外周疼痛、炎癥引起的疼痛、由抗癌治療誘導(dǎo)的疼痛。
22.如在權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和 /或預(yù)防胃腸道疾病、嘔吐、腹瀉、潰瘍、肝臟疾病。
23.如在權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防炎癥性現(xiàn)象、免疫系統(tǒng)疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脫髓鞘引起的疾病、多發(fā)性硬化、骨 疾病和骨質(zhì)疏松。
24.如在權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和 /或預(yù)防運(yùn)動(dòng)障礙和疾病，特別地運(yùn)動(dòng)功能障礙或帕金森癥、老年性癡呆和阿爾茨海默氏疾 病。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物其中，-Q代表氧原子、硫原子或基團(tuán)-NR1-；-Z代表基團(tuán)-N(R3)XR4、-N(R3)COOR5或-OCON(R3)R5；其中X代表基團(tuán)-CO-、-SO2-、-CON(R6)-或-CSN(R6)-；Y代表基團(tuán)-R1’、-OR5’、-N(R3’)X’R4’、-N(R3’)COOR5’、-NR7’R8’、-CON(R3’)R5’、-CSN(R3’)R5’、-C(O)R2’、-C(O)-O-R2’、-SO2R2’、-SO2N(R3’)R5’或-OCON(R3’)R5’；X’代表基團(tuán)-CO-、-SO2-、-CON(R6’)-或-CSN(R6’)-；Ar1和Ar2彼此獨(dú)立地各自代表未被取代的或取代的苯基，-k代表0或1；-m代表0或1；-Alk’代表直鏈或支鏈的(C1-C7)烷基；呈堿形式或與酸的加成鹽形式。
文檔編號(hào)A61P29/00GK101855208SQ200880115604
公開日2010年10月6日 申請(qǐng)日期2008年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月12日
發(fā)明者C·康吉, L·巴雷, M·里納爾蒂-卡莫納, P·波因托 申請(qǐng)人:賽諾菲-安萬特