專利名稱：光學(xué)異構(gòu)的千金藤啶堿及其衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及光學(xué)異構(gòu)的四氫原小檗堿類化合物(THPBs)的制備方法及其中間體。 更具體而言，涉及結(jié)構(gòu)式如下文通式(I)所示的化合物、其制備方法、其用于制備光學(xué)異構(gòu)的THPBs化合物及其衍生物的方法，以及制備THPBs化合物及其衍生物的中間體。
背景技術(shù)：
四氫原小檗堿類化合物(tetrahydroprotoberberines，THPBs)為天然存在的異喹啉類生物堿，該類天然生物堿具有廣泛的藥理活性，如拮抗多巴胺受體、抗腫瘤、抗菌、 抗心率失常、鎮(zhèn)痛等活性。其中，左旋千金藤啶堿(l-Stepholidine，l-SPD)為臨床應(yīng)用的偏頭痛治療藥。近年研究發(fā)現(xiàn)，以I-SPD為代表的結(jié)構(gòu)如式(A)所示的一類THPBs化合物為多巴胺受體配體，目前已應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病，尤其是抗精神分裂癥的研究及治療 (W02007/006212)，并有望開發(fā)成藥。然而，I-SPD為天然產(chǎn)物，植物資源有限，且全合成難度大，因此，以I-SPD為代表的一類THPBs化合物的高效、批量合成就顯得尤為重要。另一方面，THPBs化合物的母環(huán)結(jié)構(gòu)含有一個(gè)手性碳原子(14-C)，因此，具有左旋及右旋兩種光學(xué)異構(gòu)體。而多數(shù)情況下，具有光學(xué)異構(gòu)體的藥物中的兩種對映體的生物效應(yīng)及藥理作用有很大差別，且天然存在的THPBs化合物多為左旋異構(gòu)體，因此，尋找簡便、高效的合成THPBs
化合物的單一光學(xué)異構(gòu)體的方法就具有重要意義。
權(quán)利要求
1. 一種如下通式(I)所示的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其特征是 R1為Cl ClO烷基或芳基取代的Cl C3烷基；R2和民彼此相同或不同地為Cl C4烷基、C2 C5鏈烯基、C2 C5鏈炔基或苯基； R4為H、Cl ClO烷基、甲?；?、Cl ClO烷酰基、芳?；?、Cl ClO烷氧羰基、芳基取代的Cl ClO烷氧羰基、甲磺?；?、對甲苯磺酰基、三氟乙?；蛉谆酋；?；其中，所述的芳基為苯基或雜芳基，所述芳基非必需地被1 3個(gè)選自鹵素、硝基、Cl C3烷基或Cl C3烷氧基中的取代基取代，所述雜芳基為含有1 3個(gè)N、S、或0的五元或六元雜芳基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其特征是R1為Cl C5烷基或芐基，所述芐基非必須地被1 3個(gè)選自鹵素、硝基、Cl C3烷基或Cl C3烷氧基中的取代基取代；&和R3彼此相同或不同地為甲基、乙基、正丙基、異丙基或苯基； R4為H、Cl C5烷基、甲酰基、乙酰基、丙?；?、苯甲?；?、乙氧羰基、叔丁氧羰基、芐氧羰基、甲磺酰基、對甲苯磺酰基、三氟乙?；蛉谆酋；?br> 4.根據(jù)權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的通式(I)所示的化合物，其特征是，所述化合物為N- (4-芐氧基-3-甲氧基苯乙基)-2- (4-羥基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺； N-(4-芐氧基-3-甲氧基苯乙基)-2- -甲酰氧基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺； N-(4-芐氧基-3-甲氧基苯乙基)-2- -乙酰氧基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺； N-(4-芐氧基-3-甲氧基苯乙基)-2-(4-丙酰氧基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺； N- (4-芐氧基-3-甲氧基苯乙基)-2- (4-苯甲酰氧基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺； N- (4-芐氧基-3-甲氧基苯乙基)-2- (4-乙氧羰基氧基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺；N- (4-芐氧基-3-甲氧基苯乙基)-2- (4-叔丁氧羰基氧基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基) 乙酰胺；或N- (4-芐氧基-3-甲氧基苯乙基)-2- (4-芐氧羰基氧基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺。
5. 一種如權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的通式(I)所示化合物的制備方法，其特征是， 反應(yīng)路線如下
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的通式(I)所示化合物的制備方法，其特征是，所述步驟(1)中，所用反應(yīng)溶劑為Cl C5的醇類溶劑、芳烴類溶劑、醚類溶劑、鹵代烴類溶劑或其他溶劑；所述步驟O)中，所用鹵化試劑為氯化試劑或者溴化試劑，所用反應(yīng)溶劑包括所述液態(tài)的鹵化試劑或常用惰性溶劑；所述步驟(3)中所用的羥基保護(hù)基包括?；Ｗo(hù)基或烷基保護(hù)基，即所述試劑R4X為相應(yīng)的酰氯R4C1、酰溴R4Br、酸酐(R4CO)2O、酸R4OHJ R4OH或酚，反應(yīng)條件為非必須地加入酸或堿催化反應(yīng)，或采用縮合劑進(jìn)行縮合；所用的反應(yīng)溶劑為商代烴、醚類或芳烴類。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的通式(I)所示化合物的制備方法，其特征是，所述步驟(1)中，所述Cl C5的醇類溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、正戊醇或異戊醇；所述芳烴類溶劑為苯、甲苯或硝基苯；所述醚類溶劑為THF、 乙醚、乙二醇二甲醚或二氧六環(huán)；所述鹵代烴類溶劑為二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；所述其他溶劑包括二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、吡咯烷酮類、六甲基磷酰胺或丙酮；所述步驟O)中，所述氯化試劑為三氯化磷、五氯化磷、草酰氯或氯化亞砜，所述溴化試劑為三溴化磷、五溴化磷、液溴或溴化氫，所述常用惰性溶劑包括商代烴、芳烴、酯類、醚類或二甲基甲酰胺；所述鹵代烴為二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；所述芳烴為苯、甲苯或硝基苯；所述酯類為乙酸乙酯；所述醚類溶劑例如乙醚、THF或二氧六環(huán)；所述直接用于做溶劑的液態(tài)的鹵化試劑為草酰氯或氯化亞砜；所述步驟(3)中的羥基保護(hù)基為?；Ｗo(hù)基；用于催化反應(yīng)的所述堿為有機(jī)堿或無機(jī)堿；所述縮合劑為⑶I、DCC、EDCI或EDCI/HOBt，可選地加入DMAP催化。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的通式(I)所示化合物的制備方法，其特征是，所述步驟(1)中，反應(yīng)溶劑包括C1-C5的醇類溶劑或甲苯，反應(yīng)溫度為加熱回流； 所述步驟O)中，氯化試劑為草酰氯或氯化亞砜；反應(yīng)溶劑為鹵代烴類或所述液態(tài)鹵化試劑；所述步驟(3)中，羥基保護(hù)基包括甲?；?、乙酰基、丙酰基、苯甲?；?、乙氧羰基、叔丁氧羰基、芐氧羰基、甲磺?；妆交酋；⑷阴；蛉谆酋；?；所述堿為吡啶、 三乙胺、二異丙基乙胺、氫氧化物或碳酸鹽；所述反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙醚、THF、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、甲苯或苯。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的通式(I)所示化合物的制備方法，其特征是，所述步驟(1)中進(jìn)一步包括加入堿或酸催化劑催化反應(yīng)，其中，所述堿催化劑包括有機(jī)堿或無機(jī)堿，所述酸催化劑包括有機(jī)酸、無機(jī)酸或Lewis酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的通式(I)所示化合物的制備方法，其特征是，所述有機(jī)堿包括醇鈉、醇鉀、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺或吡啶；所述無機(jī)堿包括K2C03、Na2CO3^ Cs2C03、 NaOH、KOH、CsOH、Ba (OH) 2、Mg (OH)2, Ca (OH)2, Sr (OH) 2 或 KHCO3 ；所述有機(jī)酸包括甲酸、乙酸、 三氟乙酸或磺酸；所述無機(jī)酸包括鹽酸、硫酸或磷酸；所述Lewis酸包括三氟化硼或三氯化
11.一種用于制備權(quán)利要求1所述的通式(I)所示化合物的化合物，用通式(III)表其中，R3定義如權(quán)利要求1。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的式(III)所示化合物，其特征是，式(III)化合物由式(IX) 化合物經(jīng)脫芐基反應(yīng)制備
13. 一種制備權(quán)利要求1所述的通式(I)所示化合物的中間體，用通式(IV)表示
14. 一種采用權(quán)利要求1所述的通式(I)所示化合物來制備THPBs類化合物的方法， 其中，THPBs化合物包括式(VI)、((S)-VII)、((R)-VII)和(VIII)，式(VIII)所示化合物包括其外消旋體((RS)-VIII)、光學(xué)純的單一手性異構(gòu)體((S)-VIII)、((R)-VIII)，其特征是，反應(yīng)路線如下
15. 一種采用權(quán)利要求1所述的通式(I)所示化合物來制備式(VI)化合物的方法，其特征是，由通式(I)所示化合物通過一步或多步反應(yīng)得到式(VI)化合物，包括如下反應(yīng)路線·
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的制備方法，其特征是，所述Bischler-Napieralski環(huán)合反應(yīng)所用試劑為P0Cl3、P0Br3、PCl5、PCl3、PBr3、S0C12、三光氣或草酰氯；所用溶劑為鹵代烴、烷烴、酯類、芳烴、乙腈、丙酮、醚類或直接以所述液態(tài)的鹵化試劑為溶劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的制備方法，其特征是，所述還原反應(yīng)的還原劑為金屬硼氫化物或紅鋁，反應(yīng)溶劑為包括Cl C5低級醇、水中任意一種或多種混合的質(zhì)子性溶劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的制備方法，其特征是，所述關(guān)環(huán)反應(yīng)是在堿存在下反應(yīng)。
19.根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的制備方法，其特征是，所述Bischler-Napieralski環(huán)合反應(yīng)在？0(13或？(》1~3存在下進(jìn)行，所用溶劑包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、烷烴、乙酸乙酯、甲苯、苯、乙腈、丙酮、THF、乙醚、乙二醇二甲醚、二氧六環(huán)或所述鹵化試劑；所述還原反應(yīng)所用的還原劑為金屬硼氫化物或紅鋁，其中所述金屬硼氫化物包括硼氫化鈉、硼氫化鉀或硼氫化鋰；反應(yīng)溶劑為Cl C5低級醇類溶劑、水以及任意兩種及以上上述溶劑的混合溶劑，其中所述Cl C5低級醇類溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、正戊醇或異戊醇；反應(yīng)溫度為冰浴到加熱回流；所述關(guān)環(huán)反應(yīng)是在堿存在下反應(yīng)生成式(VI)化合物，其中所述堿為有機(jī)堿或無機(jī)堿，所述無機(jī)堿為氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，
20.一種采用通式(VI)所示化合物來制備(( -VII)、((R)-VII)化合物的方法，其特征是，單一對映的光學(xué)異構(gòu)體式((幻-VII)化合物和式((R)-VII)化合物由式(VI)化合物經(jīng)光學(xué)拆分劑拆分得到，反應(yīng)路線如下
21.根據(jù)權(quán)利要求14或20所述的方法，其特征是，所述拆分反應(yīng)所用的光學(xué)拆分劑為酸性拆分劑，包括(+)-樟腦酸、(“)-蘋果酸、L-扁桃酸、L-樟腦-10-磺酸、L-脯氨酸、N-乙酰-L-異亮氨酸、D- (+) - 二苯甲酰酒石酸或其水合物、D- (+) - 二對甲基苯甲酰酒石酸或其水合物、D-(-)_酒石酸二異丙酯、D-(-)_酒石酸二甲酯、D-(-)_酒石酸二乙酯、D-對甲氧基二苯甲酰酒石酸或其水合物、D-酒石酸、(+)_ 二乙酰酒石酸、L-(-)_ 二對甲基苯甲酰酒石酸或其水合物、L-(+)_酒石酸二異丙酯、L-(-)- 二苯甲酰酒石酸或其水合物、L-(+)_酒石酸二甲酯、L-(+)_酒石酸二乙酯、L-對甲氧基二苯甲酰酒石酸或其水合物、L-酒石酸或 (-)-二乙酰酒石酸。
22.根據(jù)權(quán)利要求14或20所述的制備方法，其特征是，所述拆分反應(yīng)所用的拆分溶劑包括醇類溶劑、水、乙腈、芳烴類溶劑、鹵代烴類、烴類、醚類、酮類、酯類、DMF、DMS0、六甲基磷酰胺中的任意一種或多種的混合溶劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求14或20所述的制備方法，其特征是，所用的光學(xué)拆分劑為D-(+) - 二苯甲酰酒石酸或其水合物、D- (+) - 二對甲基苯甲酰酒石酸或其水合物、D-(-)-酒石酸二異丙酯、D-(-)_酒石酸二甲酯、D-(-)_酒石酸二乙酯、D-對甲氧基二苯甲酰酒石酸或其水合物、D-酒石酸、(+)_ 二乙酰酒石酸、L-(-)_ 二對甲基苯甲酰酒石酸或其水合物、L-(+)_酒石酸二異丙酯、L-(-)- 二苯甲酰酒石酸或其水合物、L-(+)_酒石酸二甲酯、L-(+)_酒石酸二乙酯、L-對甲氧基二苯甲酰酒石酸或其水合物、L-酒石酸或(-)_ 二乙酰酒石酸；所用的拆分溶劑包括醇類溶劑、水、乙腈、鹵代烴類、醚類、酮類、酯類、DMF、DMS0、六甲基磷酰胺中的任意一種或多種的混合溶劑，其中所述醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、 叔丁醇、正戊醇、異戊醇或乙二醇，所述芳烴類溶劑為苯、甲苯或硝基苯，所述鹵代烴類為二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；所述烴類溶劑為正己烷或環(huán)己烷，所述醚類溶劑為乙醚、THF、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚或石油醚，所述酮類溶劑為吡咯烷酮類或丙酮，所述酯類溶劑為乙酸乙酯。
24.根據(jù)權(quán)利要求14或20所述的制備方法，其特征是，式((幻-VII)化合物的制備所用拆分劑包括L-(-)-二苯甲酰酒石酸或其水合物、L-(-)-二對甲基苯甲酰酒石酸或其水合物、L-對甲氧基二苯甲酰酒石酸或其水合物、二甲基-L-酒石酸或L-酒石酸。
25.根據(jù)權(quán)利要求14所述的制備方法，其特征是，步驟(3)中，同時(shí)或分別脫除R1保護(hù)基和R4保護(hù)基，所述的脫保護(hù)基反應(yīng)包括采用催化氫化、酸解或Lewis酸催化脫除札保護(hù)基，以及采用酸水解、堿水解、催化氫化方式脫除R4保護(hù)基。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的制備方法，其特征是，所述的酸解中，酸可以為鹽酸、氫溴酸、甲酸、硫酸或乙酸，溶劑可以為醇類溶劑、乙酸或甲酸。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的制備方法，其特征是，所述的酸解中，酸為鹽酸，溶劑為乙
28.根據(jù)權(quán)利要求25所述的制備方法，其特征是，所述的催化氫化中，所用催化劑包括雷尼鎳、鈀炭催化劑或二氧化鉬，所用溶劑為醇類、醚類、酯類、鹵代烴類、醋酸、DMF或 DMSO0
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的制備方法，其特征是，所述催化氫化進(jìn)一步包括加入酸的步驟，從而使反應(yīng)在酸性條件下進(jìn)行，其中，所述酸包括鹽酸、硫酸或氫溴酸。
30.根據(jù)權(quán)利要求25所述的制備方法，采用Lewis酸脫除保護(hù)基時(shí)，采用三溴化硼、三氯化硼或三氟化硼，溶劑為烷烴類、芳烴類、醚類或商代烴類。
31.根據(jù)權(quán)利要求25所述的制備方法，采用酸或堿水解脫除保護(hù)基時(shí)，所述酸包括有機(jī)酸、無機(jī)酸，所述堿包括有機(jī)堿、無機(jī)堿。
32.一種化合物，用通式(VI)表示
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的通式(VI)所示化合物，其特征是，所述化合物為2-芐氧基-10-羥基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氫_6H_ 二苯并[a，g]喹嗪； 2-芐氧基-10-甲?；?3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氫_6H_ 二苯并[a，g]喹嗪； 2-芐氧基-10-乙?；?3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氫_6H_ 二苯并[a，g]喹嗪； 2-芐氧基-10-丙?；?3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氫_6H_ 二苯并[a，g]喹嗪；2-芐氧基-10-苯甲?；?3，9- 二甲氧基-5，8，13，13a-四氫-6H- 二苯并[a，g]喹嗪。
34.一種化合物，用通式(X)表示
35. 一種化合物，用通式(XI)表示
36. 一種化合物，用通式(XII)表示
37. 一類化合物，用下式表示
38. 一種制備SPD化合物的外消旋體、左旋體及右旋體的方法，其特征是，反應(yīng)路線如
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述制備方法，其特征是，步驟(e)中，所述光學(xué)拆分劑為 D- (+) - 二苯甲酰酒石酸或其水合物、D- (+) - 二對甲基苯甲酰酒石酸或其水合物、D-(-)-酒石酸二異丙酯、D-(-)_酒石酸二甲酯、D-(-)_酒石酸二乙酯、D-對甲氧基二苯甲酰酒石酸或其水合物、D-酒石酸、(+) - 二乙酰酒石酸、L- (-) - 二對甲基苯甲酰酒石酸或其水合物、L-(+)_酒石酸二異丙酯、L-(-)-二苯甲酰酒石酸或其水合物、L-(+)_酒石酸二甲酯、 L- (+)-酒石酸二乙酯、L-對甲氧基二苯甲酰酒石酸或其水合物、L-酒石酸、(-)-二乙酰酒石酸。
40.根據(jù)權(quán)利要求38或39所述制備方法，其特征是，步驟(e)中，所用的拆分溶劑包括醇類溶劑、水、乙腈、芳烴類溶劑、鹵代烴類、烴類、醚類、酮類、酯類或DMF、DMS0、六甲基磷酰胺溶劑中任意一種或多種溶劑的混合溶劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通式(I)所示的化合物，其中各取代基的定義如說明書中所述。本發(fā)明還涉及該化合物的制備方法，該化合物在制備光學(xué)異構(gòu)的四氫原小檗堿類化合物中的應(yīng)用，以及其在制備光學(xué)異構(gòu)的四氫原小檗堿類化合物的中間體。
文檔編號C07C235/34GK102399166SQ20101027875
公開日2012年4月4日 申請日期2010年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月10日
發(fā)明者張佩璇, 朱富強(qiáng) 申請人:上海特化醫(yī)藥科技有限公司, 山東特琺曼醫(yī)藥原料有限公司