專利名稱：一種琥珀酸多西拉敏的合成方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種乙醇類抗組胺藥的合成方法，具體地說是一種琥珀酸多西拉敏合 成方法。
背景技術(shù)：
琥珀酸多西拉敏是乙醇類抗組胺藥，具有抗組胺作用、抗膽堿作用和顯著的鎮(zhèn)靜 作用，適用于多種過敏性皮膚病、枯草熱、過敏性鼻炎、哮喘性支氣管炎等；也可作催眠藥用 于失眠的短期治療，通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)來產(chǎn)生睡意。1978年10月FDA批準CHATTEM公司的多西拉敏25mg片劑上市，用于幫助減輕入 睡困難。1979年成為OTC (非處方藥)。1996年9月批準，2004年8月LNK公司作為仿制 藥正式上市。多西拉敏作為輔助治療睡眠的OTC抗組胺藥物，其臨床安全有效、總體反應率 高，耐受性好。目前，琥珀酸多西拉敏的合成工藝國內(nèi)外尚無文獻報道。琥珀酸多西拉敏結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種琥珀酸多西拉敏的合成方法，包括多西拉敏的合成及其成鹽反應以及分離、純 化各單元過程，其特征在于所述的多西拉敏的合成首先是2-乙酰吡啶與溴苯和鎂生成的 Grignard試劑反應生成2-吡啶基苯基甲基甲醇；2-吡啶基苯基甲基甲醇依次同氨基鈉和 2- 二甲氨基氯乙烷反應生成多西拉敏。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于在乙醚或四氫呋喃溶劑中加入鎂屑， 攪拌下滴加溴苯溶液，回流反應1. 5 2. 5小時得到Grignard試劑液，接著在攪拌下緩慢 滴加2-乙酰吡啶溶液，攪拌反應不少于15小時，最后用氯化銨冰水溶液猝滅反應，經(jīng)分離、 脫溶后得到2-吡啶基苯基甲基甲醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于對脫溶后的2-吡啶基苯基甲基甲醇 進行減壓蒸餾，在0. 5mmHg柱下收集1 134°C的餾分，得到熔點32 34°C的2-吡啶基 苯基甲基甲醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于在二甲苯溶劑中加入氨基鈉，攪拌下 緩慢滴加2-吡啶基苯基甲基甲醇溶液，回流反應4 6小時，然后繼續(xù)緩慢滴加2- 二甲氨 基氯乙烷溶液，回流反應不少于18小時，最后加入冰水猝滅反應，經(jīng)分離、脫溶后得到多西 拉敏。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于對脫溶后的多西拉敏上硅膠層析柱， 用體積比2 1的石油醚和乙酸乙酯混合溶劑洗脫，自硅膠中用二乙胺提取分離得到純化 的多西拉敏。
全文摘要
一種琥珀酸多西拉敏的合成方法，以2-乙酰吡啶為起始原料，首先由2-乙酰吡啶與溴苯和鎂生成的Grignard試劑反應生成2-吡啶基苯基甲基甲醇，然后2-吡啶基苯基甲基甲醇依次同氨基鈉和2-二甲氨基氯乙烷反應生成多西拉敏，最后多西拉敏與琥珀酸成鹽反應得到琥珀酸多西拉敏。本合成路線是定向反應，無副產(chǎn)物。琥珀酸多西拉敏是乙醇類抗組胺藥，具有抗組胺、抗膽堿和顯著的鎮(zhèn)靜作用。
文檔編號C07D213/30GK102108059SQ201010275180
公開日2011年6月29日 申請日期2010年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月3日
發(fā)明者馮乙巳, 晏飛, 曹明成, 王玨玉, 許華建, 鄭法銀, 齊洪俠 申請人:合肥創(chuàng)新醫(yī)藥技術(shù)有限公司, 合肥工業(yè)大學