專利名稱：氯苯甘油氨酯及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及氯苯甘油氨酯及其制備方法。
背景技術：
氯苯甘油氨酯(Chlorphenesin Carbamate)作為一種肌松藥，療效高，副作用少。 目前氯苯甘油氨酯的合成路線主要是使氯苯甘油醚與碳酸二乙酯反應，生成環(huán)醚，進一步 與氨水反應，制備得到氯苯甘油氨酯。中國專利申請CN10162435公開了一種氯苯甘油氨酯的制備方法，具體為氯苯甘 油醚在少量酯交換催化劑作用下與碳酸二乙酯反應，然后加入叔丁醇和二甲基甲酰胺以及 氨水，得氯苯甘油氨酯。在上述合成路線中由于使用氨水，而氨水易揮發(fā)，具有強烈的刺激性，對呼吸道和 皮膚有刺激性，并損傷中樞神經系統(tǒng)。如果氨水濺入眼睛，可造成角膜潰瘍等。因此，上述 方法的生產安全性低。

發(fā)明內容
為解決現(xiàn)有技術中存在的問題，本發(fā)明提供氯苯甘油氨酯及其制備方法。本發(fā)明所提供的技術方案包括本發(fā)明提供一種氯苯甘油氨酯的制備方法，包括如下步驟在水的存在下，使式 (I) 表示的化合物與銨試劑和堿在有機溶劑中，于0 40°C混合。所述式(I)表示的化合物可以是利用微波輻射使氯苯甘油醚和碳酸二乙酯在酯 交換催化劑的存在下反應而生成。優(yōu)選氯苯甘油醚和碳酸二乙酯的摩爾比為1 1 1 5。用于本發(fā)明的酯交換催化劑是通常用于酯交換反應的催化劑，可以是堿性催化 劑，例如甲醇鈉、氧化鋁負載單氧化鈉等；也可以是酸性催化劑，例如甲苯磺酸、固體超強酸等。本發(fā)明中所述銨試劑可以為氯化銨、碳酸銨或含銨離子的水溶液等。其中優(yōu)選使
用氯化銨。所述有機溶劑可以為醇或環(huán)己烷等。
所述堿可以選自氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、三乙胺和吡啶中的一種或幾種。其中 優(yōu)選使用乙醇鈉。本發(fā)明優(yōu)選對得到的氯苯甘油氨酯進行至少一次重結晶。重結晶溶劑可以為醇溶 劑，例如乙醇、丙醇或丁醇，優(yōu)選使用丁醇；也可以為含水醇溶劑，例如含水乙醇、含水丙醇 或含水丁醇，其中優(yōu)選使用含水丁醇，特別優(yōu)選使用70%丁醇水溶液。本發(fā)明進一步提供由本發(fā)明的制備方法得到的氯苯甘油氨酯。本發(fā)明的制備方法由于使用含銨離子的原料，從而避免使用具有強刺激性的氨 水，生產安全性提高，而且有利于環(huán)保。并且由于使用微波輻射進行加熱，從而避免高溫反 應，并且縮短反應時間，無需抽真空設備，所以簡化了生產工藝，節(jié)約能源。另外，本發(fā)明的 制備方法中使用的原料易得、成本低。利用本發(fā)明的制備方法制備氯苯甘油氨酯時，收率和 純度提高，并且不含氯苯甘油氨酯(0-CPC)。
具體實施例方式以下利用具體實施例詳細說明本發(fā)明的氯苯甘油氨酯的制備方法，但本發(fā)明的保 護范圍并不限于此。實施例1在裝有冷凝回流裝置、攪拌裝置以及溫度計的500ml干燥潔凈的反應瓶中，加入 干燥過的氯苯甘油醚202. 6g(lmol)、碳酸二乙酯200g(l. 69mol)、氧化鋁負載單氧化鈉 (JAM-6型)4g，然后將反應瓶放入微波反應器中，將微波輻射功率設定為100W，輻射150分 鐘。 從微波反應器中取出反應瓶，在反應產物乙醇存在于反應瓶中的條件下，向反應 瓶中加入100ml水，冷卻至30 20°C后加入氯化銨60g(l. lmol)、氫氧化鈉44g(l. lmol)， 然后冷卻至15 5°C，攪拌5h后冷卻至0°C，停止攪拌，析出結晶。然后利用布氏漏斗過濾， 所得濾餅(保留在布氏漏斗上的固體物質)用500ml純凈水分三次洗滌，將濾餅濾干水分 后用重量為濾餅重量2倍的丁醇重結晶，得到210. 3g結晶。利用高效液相色譜法(HPLC) 在下述條件下進行檢測，確認結晶為氯苯甘油氨酯，純度99. 9%，收率85. 6%。液相色譜圖 中未見氯苯甘油氨酯的色譜峰。HPLC 條件
儀器SHIMADZU島津 2010-A檢測器50UV/Vis色譜柱Kromasil-C18(4. 6X250mm，5um)流動相正己烷異丙醇醋酸=70 30 0. 1流速1.2ml/min檢測波長281nm在上述色譜條件下氯苯甘油氨酯的保留時間為9. 09min, ^ -CPC的保留時間為 9.74min。實施例2在裝有冷凝回流裝置、攪拌裝置以及溫度計的500ml干燥潔凈的反應瓶中，加入 干燥過的氯苯甘油醚202. 6g(lmol)、碳酸二乙酯200g(l. 69mol)、氧化鋁負載單氧化鈉 (JAM-6型)4g，然后將反應瓶放入微波反應器中，將微波輻射功率設定為100W，輻射150分鐘。從微波反應器中取出反應瓶，在反應產物乙醇存在于反應瓶中的條件下，向 反應瓶中加入100ml水，冷卻至30 20 °C后加入碳酸銨100g(1. 04mol)、氫氧化鈉 44g (1. lmol)，然后冷卻至15 5°C，攪拌5h后冷卻至0°C，停止攪拌，析出結晶。然后利用 布氏漏斗過濾，濾餅用500ml純凈水分三次洗滌，將濾餅濾干水分后用重量為濾餅重量2倍 的丁醇重結晶，得到203. lg結晶。利用與實施例1相同的方法進行檢測，結果確認結晶為 氯苯甘油氨酯，純度99.7%，收率82.7%。并且液相色譜圖中未見氯苯甘油氨酯的色 譜峰。實施例3在裝有冷凝回流裝置、攪拌裝置以及溫度計的500ml干燥潔凈的反應瓶中，加入 干燥過的氯苯甘油醚202. 6g(lmol)、碳酸二乙酯200g(l. 69mol)、氧化鋁負載單氧化鈉 (JAM-6型)4g，然后將反應瓶放入微波反應器中，將微波輻射功率設定為100W，輻射150分鐘。從微波反應器中取出反應瓶，在反應產物乙醇存在于反應瓶中的條件下，向反應 瓶中加入100ml水，冷卻至30 20°C后加入氯化銨60g(l. lmol)、甲醇鈉59g(l. lmol)，然 后冷卻至15 5°C，攪拌5h后冷卻至0°C，停止攪拌，析出結晶。然后利用布氏漏斗過濾， 濾餅用500ml純凈水分三次洗滌，將濾餅濾干水分后用重量為濾餅重量2倍的丁醇重結晶， 得到201. 9g結晶。利用與實施例1相同的方法進行檢測，結果確認結晶為氯苯甘油氨酯， 純度99.6%，收率82.2%。并且液相色譜圖中未見氯苯甘油氨酯的色譜峰。實施例4在裝有冷凝回流裝置、攪拌裝置以及溫度計的500ml干燥潔凈的反應瓶中，加入 干燥過的氯苯甘油醚202. 6g(lmol)、碳酸二乙酯200g(l. 69mol)、氧化鋁負載單氧化鈉 (JAM-6型)4g，然后將反應瓶放入微波反應器中，將微波輻射功率設定為100W，輻射150分鐘。從微波反應器中取出反應瓶，在反應產物乙醇存在于反應瓶中的條件下，向反應 瓶中加入100ml水，冷卻至30 20°C后加入氯化銨60g(l. lmol)、三乙胺lOlg(lmol)，然后 冷卻至 5°C，攪拌5h后冷卻至0°C，停止攪拌，析出結晶。然后利用布氏漏斗過濾，濾餅用500ml純凈水分三次洗滌，將濾餅濾干水分后用重量為濾餅重量2倍的丁醇重結晶，得 到196. 4g結晶。利用與實施例1相同的方法進行檢測，結果確認結晶為氯苯甘油氨酯，純 度99.2%，收率79.9%。并且液相色譜圖中未見氯苯甘油氨酯的色譜峰。實施例5在裝有冷凝回流裝置、攪拌裝置以及溫度計的500ml干燥潔凈的反應瓶中，加入 干燥過的氯苯甘油醚202. 6g(lmol)、碳酸二乙酯200g(l. 69mol)、氧化鋁負載單氧化鈉 (JAM-6型)4g，然后將反應瓶放入微波反應器中，將微波輻射功率設定為100W，輻射150分鐘。從微波反應器中取出反應瓶，在反應產物乙醇存在于反應瓶中的條件下，向反應 瓶中加入100ml水，冷卻至30 20°C后加入氯化銨60g(l. lmol)、乙醇鈉70g(lmol)，然后 冷卻至15 5°C，攪拌5h后冷卻至0°C，停止攪拌，析出結晶。然后利用布氏漏斗過濾，濾 餅用500ml純凈水分三次洗滌，將濾餅濾干水分后用重量為濾餅重量2倍的丁醇重結晶，得 到219.8 g結晶。利用與實施例1相同的方法進行檢測，結果確認結晶為氯苯甘油氨酯，純 度99.9%，收率89.5%。并且液相色譜圖中未見氯苯甘油氨酯的色譜峰。實施例6在裝有冷凝回流裝置、攪拌裝置以及溫度計的500ml干燥潔凈的反應瓶中，加入 干燥過的氯苯甘油醚202. 6g(lmol)、碳酸二乙酯200g(l. 69mol)、氧化鋁負載單氧化鈉 (JAM-6型)4g，然后將反應瓶放入微波反應器中，將微波輻射功率設定為100W，輻射150分鐘。從微波反應器中取出反應瓶，在反應產物乙醇存在于反應瓶中的條件下，向反應 瓶中加入100ml水，冷卻至30 20°C后加入氯化銨60g(l. lmol)、批啶87g(l. lmol)，然后 冷卻至15 5°C，攪拌5h后冷卻至0°C，停止攪拌，析出結晶。然后利用布氏漏斗過濾，濾 餅用500ml純凈水分三次洗滌，將濾餅濾干水分后用重量為濾餅重量2倍的丁醇重結晶，得 到189. 3g結晶。利用與實施例1相同的方法進行檢測，結果確認結晶為氯苯甘油氨酯，純 度99. 1%，收率76.9%。并且液相色譜圖中未見氯苯甘油氨酯的色譜峰。
實施例7在裝有冷凝回流裝置、攪拌裝置以及溫度計的500ml干燥潔凈的反應瓶中，加入 干燥過的氯苯甘油醚202. 6g(lmol)、碳酸二乙酯590g(5mol)，甲醇鈉64. 8g(l. 2mol)，然后 將反應瓶放入微波反應器中，將微波輻射功率設定為150W，輻射lOOmin。從微波反應器中取出反應瓶，在反應產物乙醇存在于反應瓶中的條件下，向反應 瓶中加入100ml水，冷卻至30 20°C，加入氯化銨60g(l. lmol)，繼續(xù)降溫至15 5°C，攪 拌5h后冷卻至0°C，停止攪拌，析出結晶。然后利用布氏漏斗過濾，濾餅用500ml純凈水分三 次洗滌，將濾餅濾干水分后用重量為濾餅重量2倍的70%丁醇水溶液重結晶，得到230. 2g 結晶。利用與實施例1相同的方法進行檢測，結果確認結晶為氯苯甘油氨酯，純度99. 5%, 收率93.7%。并且液相色譜圖中未見氯苯甘油氨酯的色譜峰。實施例8在裝有冷凝回流裝置、攪拌裝置以及溫度計的500ml干燥潔凈的反應瓶中，加入 干燥過的氯苯甘油醚202. 6g(lmol)、碳酸二乙酯295g(2. 5mol)，對甲苯磺酸5g，然后將反 應瓶放入微波反應器中，將微波輻射功率設定為300W，輻射60min。
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從微波反應器中取出反應瓶，在反應產物乙醇存在于反應瓶中的條件下，向 反應瓶中加入100ml水，冷卻至30 20°C，加入固體氯化銨60g(l. lmol)，氫氧化鈉 45g(1.2mol)，繼續(xù)降溫至15 5°C，攪拌5h后冷卻至0°C，停止攪拌，析出結晶。然后利用 布氏漏斗過濾，濾餅用500ml純凈水分三次洗滌，將濾餅濾干水分后用重量為濾餅重量2倍 的60%丙醇水溶液重結晶，得到213. 4g結晶。利用與實施例1相同的方法進行檢測，結果 確認結晶為氯苯甘油氨酯，純度99.8%，收率86.7%。并且液相色譜圖中未見氯苯甘 油氨酯的色譜峰。顯然，本領域的技術人員可以對本發(fā)明進行各種改動和變型而不脫離本發(fā)明的構 思和范圍。如果本發(fā)明的這些修改和變型屬于本發(fā)明權利要求及其等同技術的范圍之內， 則本發(fā)明也意圖包含這些改動和變型在內。
權利要求
氯苯甘油氨酯的制備方法，其特征在于，所述方法包括，在水的存在下，使式(I)表示的化合物與銨試劑和堿在有機溶劑中，于0～40℃混合。FSA00000140266000011.tif
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述式(I)表示的化合物是利用微波 輻射使氯苯甘油醚和碳酸二乙酯在酯交換催化劑的存在下反應生成的。
3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述氯苯甘油醚和碳酸二乙酯的摩 爾比為1 1 1 5。
4.根據權利要求1 3中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述銨試劑為氯化銨或 碳酸銨。
5.根據權利要求1 3中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑為醇。
6.根據權利要求1 3中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述堿選自氫氧化鈉、 甲醇鈉、乙醇鈉、三乙胺和吡啶中的一種或幾種。
7.根據權利要求1 3中任一項所述的制備方法，其特征在于，對所述氯苯甘油氨酯進 行至少一次重結晶。
8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，重結晶溶劑為醇溶劑或含水醇溶劑。
9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述重結晶溶劑為丁醇或含水丁醇。
10.氯苯甘油氨酯，由權利要求1 3中任一項所述的制備方法得到。
全文摘要
本發(fā)明公開了氯苯甘油氨酯及其制備方法，所述方法包括在水的存在下，使式(I)表示的化合物與銨試劑和堿在有機溶劑中，于0～40℃混合。本發(fā)明的制備方法由于使用含銨離子的原料，從而避免使用具有強刺激性的氨水，生產安全性提高，而且有利于環(huán)保。
文檔編號C07C269/00GK101851180SQ20101019650
公開日2010年10月6日 申請日期2010年6月10日 優(yōu)先權日2010年6月10日
發(fā)明者于自勛, 岳昌林, 李宏, 潘自國, 陳美蘭 申請人:浙江九旭藥業(yè)有限公司;李宏